Rapport sur l’état des connaissances scientifiques concernant les effets du décabromodiphényléther (décaBDE) sur la santé humaine

Santé Canada

Décembre 2012

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Table des matières

• Sommaire
• Introduction
• Identité, sources et utilisations
• Évaluation de l'exposition
• Évaluation des effets sur la santé
• Caractérisation des risques
• Résumé
• Références

Sommaire

Le décabromodiphényléther (décaBDE) appartient à un groupe de substances chimiques structurellement apparentées connues sous le nom de polybromodiphényléthers (PBDE). Le décaBDE n'est pas présent de façon naturelle dans l'environnement et n'est pas fabriqué au Canada. Cependant, le décaBDE peut être importé au Canada sous forme de mélange commercial ou dans les produits de consommation, notamment les produits électriques et électroniques et les textiles. Le décaBDE est principalement utilisé au Canada comme agent ignifuge dans les thermoplastiques et les résines de polymère.

En 2006, deux rapports sur les PBDE ont été publiés : le Rapport d'évaluation écologique préalable des polybromodiphényléthers (PBDE) et le Rapport sur l’état des connaissances scientifiques sous-jacentes à une évaluation préalable des effets sur la santé : Polybromodiphényléthers (PBDE). Le rapport d'évaluation écologique préalable concluait que le décaBDE et d'autres PBDE évalués (les deux rapports examinaient des PBDE contenant 4 à 10 atomes de brome) répondaient aux critères énoncés à l'alinéa 64a) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)]. Selon une recommandation des ministres de l'Environnement et de la Santé publiée dans la Gazette du Canada, les PBDE, dont le décaBDE, ont été ajoutés à l'annexe 1 de la LCPE (1999).

En août 2010, Environnement Canada a publié un rapport sur l’état des connaissances scientifiques écologiques qui examinait les nouvelles données environnementales concernant la bioaccumulation et la transformation du décaBDE. Dans le présent rapport, Santé Canada a étudié de nouveaux renseignements concernant la santé humaine qui ont été rendu disponibles depuis la publication en 2006 de l'évaluation originale des PBDE portant sur la santé.

Les effets du décaBDE sur la santé ont été bien étudiés. Chez les animaux de laboratoire, le décaBDE modifie le développement fœtal et néonatal précoce, le foie, le système thyroïdien et potentiellement le système endocrinien. Les études disponibles laissent entendre que le décaBDE n'a pas de pouvoir génotoxique important et il y a peu d'indications de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire.

Les principales sources d'exposition sont le lait maternel pour les nourrissons allaités, le mâchonnement de jouets en plastique dur pour les enfants âgés de 0,5 à 4 ans et la poussière intérieure et les aliments pour tous les autres groupes d'âge. La comparaison des effets critiques dans des études sur les mammifères et de l'estimation de la limite supérieure de l'absorption de décaBDE pour les groupes d'âge potentiellement les plus exposés (nourrissons allaités et enfants de 0,5 à 4 ans) permet d'obtenir des marges d'exposition qui sont jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes liées aux bases de données relatives à l'exposition et aux effets sur la santé. La comparaison du niveau d'effet critique pour une exposition aiguë avec l'estimation de la limite supérieure d'exposition pour les enfants (de 0,5 à 4 ans) mâchonnant des jouets en plastique dur contenant du décaBDE permet aussi d'obtenir une marge d'exposition jugée adéquate pour tenir compte des incertitudes liées aux bases de données relatives à l'exposition et aux effets sur la santé. De plus, de récentes données de biosurveillance non publiées mesurant les concentrations de décaBDE dans le sérum humain de l'ensemble de la population canadienne laissent entendre que les estimations de la limite supérieure de l'absorption quotidienne sont prudentes. Ceci vient appuyer davantage l'adéquation des marges d'exposition calculées dans le présent rapport.

On prévoit que les initiatives de gestion des risques écologiques en cours au Canada aboutiront à une diminution de l'exposition humaine au décaBDE et aux autres congénères de PBDE.

Rapport provisoire sur l'état des connaissances scientifiques

Octobre 2011

Décabromodiphényléther (décaBDE)

N° CAS^[1] : 1163-19-5

Figure 1 : Décabromodiphényléther

Introduction

En vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE, 1999) (Canada, 1999), le ministre de la Santé peut rassembler des renseignements et mener des enquêtes et des évaluations, y compris des évaluations préalables, pertinentes à l'objectif d'évaluation qui déterminera si une substance pénètre ou pourrait pénétrer l’environnement en quantité, en concentration ou dans des conditions constituant ou pouvant constituer une menace à la vie ou à la santé humaine.

Il a été déterminé que le décabromodiphényléther (décaBDE) et d'autres polybromodiphényléthers (PBDE) (c'est-à-dire ceux qui sont composés de quatre à neuf atomes de brome) devaient être inclus à une phase pilote pour la préparation d'évaluations préalables en vertu de la LCPE (1999). Par conséquent, un Rapport d'évaluation écologique préalable des polybromodiphényléthers(Environnement Canada, 2006) et un Rapport sur l’état des connaissances scientifiques sous-jacentes à une évaluation préalable des effets sur la santé : Polybromodiphényléthers (PBDE) (Santé Canada, 2006) ont été publiés en 2006 et les ministres ont publié leurs conclusions finales et recommandé d'ajouter les PBDE à l'annexe 1 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) en décembre 2006 (Canada, 2006).

Environnement Canada a publié un rapport sur l’état des connaissances scientifiques du décaBDE en août 2010 (Environnement Canada, 2010). Ledit rapport comprend de nouveaux renseignements au sujet de la bioaccumulation et de la transformation du décaBDE qui n'ont pas été pris en considération dans le rapport d'évaluation environnementale préalable original sur les PBDE. D'après la documentation mise à jour, le rapport examine si le décaBDErépond aux critères de bioaccumulation définis dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) (Canada, 2000) ou si la substance peut se transformer dans l'environnement en produits bioaccumulatifs. Il ne tire pas de conclusions quant à la toxicité du décaBDE, étant donné qu'il s'est avéré précédemment que cette substance répondait aux critères de toxicité en vertu de l'alinéa 64(a) de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (LCPE, 1999). Les liens vers tous les rapports susmentionnés sont disponibles sur le Site Web d'Environnement Canada.

Santé Canada a entrepris un examen de l'état de la science en mettant l'accent sur le décaBDE en vue d’évaluer les renseignements qui n'ont pas été pris en considération dans le rapport original pour une évaluation préalable des PBDE sur la santé.

Cette évaluation est considérée comme un examen de l'état de la science. Elle ne fait pas une critique de toutes les études citées, mais la fiabilité des études individuelles est prise en compte quand une valeur probante de la preuve est formée pour l'évaluation des risques pour la santé humaine. Ce rapport sur l'état de la science concernant les effets du décabromodiphényléther (décaDBE) a été préparé par les évaluateurs dans le cadre du programme d’évaluation des risques causés par les substances existantes de Santé Canada et il intègre les contributions d'autres programmes au sein de Santé Canada. Ledit rapport sur l'état de la science a également fait l'objet d'une étude externe consignée par des pairs et d'une consultation de ces derniers. Des remarques au sujet des portions techniques ont été formulées par des experts scientifiques et dirigées par Meridian Environmental Inc., ainsi que par des membres du personnel du National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme en Australie à des fins de pertinence de la couverture des données et de caractère défendable des conclusions. Bien que les remarques externes aient été prises en considération, le contenu final du rapport sur l'état de la science relève de la responsabilité de Santé Canada.

L'information relevée en septembre 2011 a été prise en considération et incluse au présent rapport sur l'état de la science. En outre, une étude canadienne publiée après cette date et désignée pendant la période de commentaires du public a été ajoutée. Les principales données et considérations sur lesquelles repose la présente évaluation sont résumées ci-après.

Identité, sources et utilisations

Le décabromodiphényléther (décaBDE) appartient à un groupe de substances chimiques structurellement apparentées connues sous le nom de polybromodiphényléthers (PBDE) et il est numéroté comme le congénère BDE-209 en fonction de l'Union internationale de chimie pure et appliquée, avec une structure correspondante de 2,2',3,3',4,4',5,5',6,6'-décabromodiphényléther (Birnbaum et Cohen Huba, 2006; La Guardia et al., 2006) [figure 1]. Le décaBDE est inscrit sur la Liste intérieure des substances du gouvernement du Canada. Pour obtenir de plus amples renseignements généraux sur le décaBDE, le lecteur doit consulter le rapport environnemental sur l'état de la science concernant le décaBDE publié par Environnement Canada en août 2010 (Environnement Canada, 2010).

Le décaBDE n'est pas présent de façon naturelle dans l'environnement. Le congénère décaBDE n'est pas présent de façon naturelle dans l'environnement. Les résultats d'une enquête menée en vertu de l'article 71 de la LCPE (1999) (Canada, 2001) ont indiqué que le décaBDE n’est pas fabriqué au Canada. Cependant, le décaBDE peut être importé au Canada, que ce soit sous la forme de son mélange commercial, DécaBDE, ou dans des produits de consommation, plus précisément des produits électriques et électroniques et des textiles. Le produit commercial courant contient généralement 97 à 98 % de décaBDE ainsi que 0,3 à 3,0 % d'autres PBDE, principalement du nonabromodiphényléther (nonaBDE). Les anciens produits commerciaux DécaBDEcontenaient généralement 77,4 % de décaBDE, 21,8 % de nonaBDE et 0,8 % d'octabromodiphényléther (octaBDE) [PISSC, 1994]. Cette évaluation porte à la fois sur le décaBDE et sur son mélange commercial, DécaBDE.

Les résultats d'une enquête menée en vertu de l'article 71 de la LCPE (1999) (Canada, 2001) ont indiqué que, tout comme dans d'autres pays, le décaBDE au Canada est utilisé principalement comme agent ignifuge dans les thermoplastiques et les résines de polymère, avec une application généralisée dans divers produits de consommation électroniques et électriques, notamment les télévisions, les ordinateurs, les appareils ménagers, les sèche-cheveux, les câbles et les fils. Le décaBDE est aussi largement utilisé dans les industries de la consommation et de l'automobile, et on en trouve dans les textiles utilisés pour les rembourrages de meubles, les tapis, les rideaux, etc. (Alaee et al., 2003; BSEF, 2009; Ghanem et Baker, 2009).

Évaluation de l'exposition

Milieux naturels et nourriture

À l'heure actuelle, il existe très peu de données sur les concentrations de décaBDE dans les milieux naturels et la nourriture, plus particulièrement des données propres au Canada. Les données disponibles sur lesquelles on peut se fonder pour créer des estimations de l'exposition de la population générale au décaBDE sont assez variées, dans le sens où certains auteurs ont déclaré des concentrations de décaBDE (mesurées comme le congénère BDE-209) dans les milieux, tandis que d'autres ont indiqué les concentrations totales de PBDE sans relever davantage de concentrations précises de BDE-209. Aux fins de la présente évaluation, seules les études qui font précisément état des concentrations de BDE-209 sont prises en considération pour obtenir des estimations significatives de l'exposition de l'ensemble de la population au décaBDE.

D'après les concentrations de décaBDE déclarées dans l'air ambiant et intérieur, la poussière, l'eau, différents produits alimentaires et le lait maternel humain, ainsi que les valeurs de référence normalisées pour six groupes d'âge différents, y compris des nourrissons allaités, on a déterminé que les estimations de la limite supérieure de l'absorption quotidienne totale de décaBDE étaient comprises entre 0,0079 et 0,187 µg/kg p.c. par jour pour les différents groupes d'âge de l'ensemble de la population au Canada (tableau 1). Les principales sources d'exposition sont le lait maternel pour les nourrissons allaités et la poussière intérieure et les aliments pour tous les autres groupes d'âge, à l'exception des enfants âgés de 0,5 à 4 ans (voir la section intitulée Produits de consommation). (Remarque : Comme il est mentionné dans la section suivante, des données de biosurveillance inédites récentes mesurant les concentrations de décaBDE dans le sérum humain de l'ensemble de la population canadienne laissent entendre que les estimations de la limite supérieure de l'absorption quotidienne sont prudentes.)

Étant donné que le décaBDE n’est pas fabriqué au Canada, la plus grande contribution industrielle du décaBDE dans l'air ambiant devrait se produire durant son utilisation dans la fabrication de produits de consommation. Les installations qui exercent des activités de recyclage des biens informatiques et électroniques devraient également contribuer à augmenter les concentrations de décaBDE dans l'air ambiant dans ces zones localisées; toutefois, globalement, on considère que l'exposition de l'ensemble de la population canadienne au décaBDE à partir de l'air ambiant est faible. Tel qu'il a été mentionné précédemment, la poussière intérieure et les aliments sont les principales sources d'exposition de l'ensemble de la population canadienne au décaBDE (tableau 1). Le décaBDE peut être rejeté par des produits de consommation et s'intégrer à la poussière intérieure ou être adsorbé à des particules en suspension dans l'air, qui peuvent ensuite être inhalées et ingérées (Hale et al., 2002; Takigami et al.,2008). Les données sur les concentrations de décaBDE dans les aliments sont limitées, mais des études récentes ont démontré que de faibles concentrations de décaBDE dans un certain nombre de groupes alimentaires, y compris la viande, les produits laitiers, le poisson, les crustacés, les œufs et les huiles (Gomara et al., 2006; Schecter et al., 2006a; Guo et al., 2007, 2008; Akutsu et al., 2008; Knutsen et al., 2008; van Leeuwen et de Boer, 2008; Covaci et al., 2009; Fernandes et al., 2009; Dirtu et Covaci, 2010; J. Wang et al., 2010; Shanmuganathan et al., 2011; Ucar et al., 2011). En comparaison avec les PBDE moins bromés, comme le pentabromodiphényléther (pentaBDE), toutefois, la contribution des aliments à l'exposition générale de l'ensemble de la population au Canada au décaBDE est relativement faible et elle est semblable à la contribution causée par l'ingestion de poussière intérieure (tableau 1). Les données sur les concentrations de décaBDE dans le lait maternel humain sont disponibles (Inoue et al., 2006; Chao et al., 2007; Gomara et al., 2007; Johnson-Restrepo et al., 2007; She et al., 2007; Wu et al., 2007; Antignac et al., 2009; Jin et al., 2009; Koh et al., 2010; Thomsen et al., 2010; Park et al., 2011; Siddique et al., 2012). De récentes études nord-américaines ont démontré que les différences régionales sont évidentes dans les concentrations de BDE-209 signalées dans le lait maternel humain. Siddique et al. (2012) ont déclaré une valeur moyenne et un 95^e centile de BDE-209 de respectivement 15 et 46 ng/g lipides dans le lait maternel. Au total, 87 échantillons ont été obtenus auprès de mères de Sherbrooke (Québec) (prélèvement en 2003-2004) et de Kingston (Ontario) (prélèvement en 2008-2009).Johnson-Restrepo et al.(2007) n'ont pas pu déceler la présence de BDE-209 dans 38 échantillons de lait maternel recueillis en 2004 dans le Massachusetts (seuil de détection = 0,005 ng/g lipides; tel qu’il est cité dans Päpke et al., 2004), tandis que Wu et al. (2007) ont déclaré une concentration maximale de BDE-209 de 10,9 ng/g de lipides mesurée dans le lait maternel humain obtenu entre avril 2004 et janvier 2005 auprès de femmes résidant dans la région de Boston, dans le Massachusetts. She et al. (2007) ont déclaré une concentration maximale de BDE-209 de 4,26 ng/g lipides dans 40 échantillons de lait maternel humain obtenu en 2003 dans le nord-ouest des États-Unis et à Vancouver, en Colombie-Britannique. Schecter et al.(2006b) ont fait état d'une concentration maximale de 2,5 ng/g lipides dans le lait maternel chez onze mères au Texas. Park et al. (2011) ont signalé une concentration maximale de BDE-209 de 55,3 ng/g lipides obtenue entre 2003 et 2005 auprès de femmes résidant en Californie. Les principales sources d'exposition au décaBDE pour le groupe d'âge compris entre zéro et six mois comprenaient le lait maternel au sein du groupe allaité, mais la poussière intérieure chez les groupes non allaités (consulter le tableau 1 et la discussion à la section « Caractérisation des risques »).

Surveillance biologique

Les données préliminaires recueillies dans le cadre de deux études canadiennes de surveillance biologique, à savoir l'étude sur les composés organiques halogénés dans le sérum faisant partie de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) et l'étude ChirP (Chemicals, Health and Pregnancy study), indiquent que la concentration de décaBDEdéclarée dans le sérum canadien montre une plage de concentrations déclarées dans le sérum des adultes et des enfants qui est inférieure à la plage déclarée aux États-Unis (Lunder et al., 2010; US EPA, 2010; Rawn et al., 2011; Webster et al., 2011). Dans l'étude sur les composés organiques halogénés dans le sérum faisant partie de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé, on a analysé le décaBDE dans 59 échantillons de sérum combinés prélevés chez 4 583 Canadiens (âgés de six à 79 ans). Les concentrations étaient comprises entre la valeur inférieure au seuil de détection et 9,6 ng/g lipides, avec une concentration moyenne géométrique pondérée selon la population de 1,1 ng/g lipides (Rawn et al., 2011). Les concentrations de décaBDE étaient les plus élevées chez les enfants âgés de six à onze ans, avec une concentration moyenne géométrique de 3,8 ng/g lipides (Rawn et al., 2011). Dans l'étude CHirP, le décaBDE dans le sérum maternel a été prélevé à la quinzième semaine de grossesse chez un échantillon bénévole de femmes enceintes dans la région de Vancouver, en Colombie-Britannique (Webster et al., 2011). On a décelé du BDE-209 dans 18,5 % des échantillons maternels analysés, avec une concentration moyenne géométrique de 2,63 ng/g lipides (Webster et al., 2011). Comparativement, au cours d'une étude récente menée aux États-Unis, on a relevé des concentrations de décaBDE dans le sérum de 20 couples de mères et leurs enfants issus d'onze États américains différents (Lunder et al., 2010). Les plages de concentrations de décaBDE dans le sérum des mères étaient comprises entre la valeur inférieure à la limite de quantification et 3,2 ng/g lipides, avec une moyenne de 1,7 ng/g lipides. L'échelle de mesure chez les enfants américains âgés d'un an et demi à quatre ans était comprise entre la valeur inférieure à la limite de quantification et 19 ng/g lipides, avec une moyenne de 3,5 ng/g lipides (Lunder et al., 2010). D'autres études de surveillance biologique des PBDE (y compris le BDE-209) menées aux États-Unis ont été examinées récemment, avec des concentrations dans le sérum allant de moins de 1,0 à 233 ng/g lipides (US EPA, 2010).

D'autres études récentes à l'échelle mondiale ont révélé des concentrations de BDE-209 dans le sang des adultes (Sjodin et al., 2008; Roosens et al., 2009; Zhu et al., 2009; Frederiksen et al., 2010; Johnson et al., 2010; Uemura et al., 2010; Kalantzi et al., 2011; Liu et al., 2011; Vizcaino et al., 2011), le sang des enfants (Pérez-Maldonado et al., 2009; Lunder et al., 2010), le sang des cordons ombilicaux (Jin et al., 2009; Frederiksen et al., 2010; Wu et al., 2010; Vizcaino et al., 2011), les tissus placentaires humains (Frederiksen et al., 2009) et le sperme humain (Liu et al., 2011). Alcock et al. (2011) ont passé en revue les données publiées disponibles relativement au sérum humain, et ils ont souligné que la fréquence de la détection positive au sein d'une combinaison d'échantillons donnée était variable et souvent très faible; ces auteurs ont laissé entendre qu'une combinaison de voies d'exposition inégales et de difficultés analytiques avec le composé en lui-même peuvent être des facteurs prêtant à confusion dans la base de données. Cependant, dans le cas d'un vaste bassin d'échantillonnage, comme c'est le cas pour les dernières données canadiennes de surveillance biologique montrées ci-dessus, on n'a relevé aucune difficulté analytique au moment de quantifier le décaBDE.

On a recensé une étude qui tentait d'établir une corrélation entre les concentrations de décaBDE dans le sérum humain et celles présentes dans le lait maternel. Schecter et al. (2006b) ont mesuré les concentrations dans le sérum et le lait chez onze mères à Austin, au Texas, et ils ont découvert une importante variabilité dans les ratios de concentrations de décaBDE dans le sang et le lait, ce qui semble indiquer que les concentrations dans le sang dans ce petit échantillon ne pouvaient pas être extrapolées vers le lait.

Produits de consommation

Les jouets pour enfants fabriqués en Chine, plus particulièrement les jouets en plastique dur, ont aussi été définis récemment comme une source d'exposition potentielle au décaBDE pour les jeunes enfants (Chen et al., 2009).

L'exposition potentielle au décaBDE, causée par le mâchonnement de jouets en plastique dur, a été modélisée à l'aide de la version 4.1 du modèle ConsExpo (ConsExpo, 2006) [tableau 2]. On a utilisé une concentration maximale de BDE-209 de 4 232 µg/g dans les jouets en plastique dur et un taux de migration de 0,00296 µg/cm² par minute (Chen et al., 2009) pour modéliser l'absorption orale de BDE-209 par les enfants canadiens du groupe d'âge compris entre six mois et quatre ans. L'estimation de la limite supérieure de l'exposition causée par le mâchonnement de jouets en plastique dur était de 1,2 x 10^-4 mg/kg poids corporel (kg p.c.) par jour (tableau 2). Il s'agit de deux fois l'estimation de l'exposition à partir du sol (poussière) pour ce groupe d'âge (tableau 1). On estime que le mâchonnement de jouets en plastique dur est la source d'exposition la plus élevée pour les enfants âgés de 0,5 à 4 ans.

Incertitudes liées à l'évaluation de l'exposition

Le niveau de confiance à l'égard des estimations de la limite supérieure de l'exposition est modéré. Le degré de confiance relatif aux données de surveillance biologique est élevé, car les données tiennent compte de l'exposition provenant de tous les médias et elles ne sont pas soumises aux mêmes limites décrites ci-dessous pour les échantillons multimédias. Les données de surveillance biologique ne permettent pas l'attribution des sources ou des voies d’exposition.

Les concentrations de BDE-209 déclarées dans de nombreux milieux sont incertaines pour plusieurs raisons, y compris différentes méthodes d'échantillonnage et des microenvironnements uniques créés par l'introduction de nouveaux biens électroniques et tissus traités avec du décaBDE. Allen et al. (2008a) ont suggéré que ces facteurs pouvaient potentiellement entraîner des écarts spatiaux ou régionaux dans les concentrations de BDE-209. De même, on pense que la dégradation photolytique du BDE-209 dans la poussière domestique (Harrad et al.,2008b; Stapleton et Dodder, 2008) contribue aux écarts dans l'exposition à l'intérieur. Récemment, Alcock et al. (2011) ont conclu, d'après leur analyse des études publiées, que la mesure du décaBDE peut être difficile, même pour des matrices relativement simples, notamment les sédiments et la poussière. Ils ont fait remarquer que le choix de la méthode d'analyse utilisée était moins important que l'expérience du laboratoire dans la mesure du décaBDE et le niveau de sensibilisation des ces paramètres essentiels dans un protocole d'essai qui peuvent avoir une incidence sur les mesures précises du décaBDE. Dans l'ensemble, bien qu'il existe des incertitudes dans les estimations de la limite supérieure d'exposition au décaBDE, la disponibilité des données de surveillance biologique relatives au décaBDE dans le sérum de l’ensemble de la population canadienne (Rawn et al., 2011; Webster et al., 2011) renforcent la base de données d'exposition. Par conséquent, les limites relatives aux données sur les concentrations de BDE-209 dans plusieurs milieux sont compensées par la disponibilité des données de surveillance biologique.

Enfin, on a laissé entendre que le BDE-202, le BDE-179 et le BDE-184 pouvaient être des marqueurs pour les formes débromées du décaBDE, et la prise en compte de ces formes pour la caractérisation de l'exposition de l'ensemble de la population pourrait augmenter la précision des estimations de l'exposition pour le décaBDE (Stapleton et Dodder, 2008). Les marges d'exposition obtenues ont été jugées adéquates pour résoudre les incertitudes potentielles.

Évaluation des effets sur la santé

Cette section est axée sur de nouvelles études sur les effets sur la santé humaine du décaBDE relevées depuis la publication de l'évaluation des polybromodiphényléthers (PBDE) sur la santé (Santé Canada, 2006), en particulier celles qui concernent le développement, la neurotoxicité et les éventuels effets endocriniens et immunotoxiques. Un résumé des nouvelles études sur les effets sur la santé associés au décaBDE est présenté dans le tableau 3. Les études visant à déterminer les effets du décaBDE sur d'autres paramètres, notamment la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction, ont été documentées dans le rapport original de Santé Canada (2006).

Comme le montre le tableau 3, les objectifs principaux du décaBDE chez les animaux de laboratoire semblent être le développement fœtal et néonatal précoce, le foie, la thyroïde, voire le système endocrinien. Le traitement oral aigu de nouveau-nés de rats et de souris a donné lieu à des changements dans le comportement neurologique à l'âge adulte, tandis que le traitement oral des rats et des souris mères à des doses plus élevées pendant la grossesse et la lactation a produit des effets potentiels sur le système immunitaire de la progéniture. Plusieurs études menées chez des rongeurs ont révélé des effets sur le foie, notamment une augmentation du poids et de certaines activités enzymatiques, ainsi que des changements histopathologiques. Une étude de 28 jours par voie orale menée chez des rats, améliorée en vue de déterminer les effets sur le système endocrinien, a révélé une diminution liée à la dose du poids de l'épididyme et une augmentation du poids de la vésicule séminale, et les auteurs ont suggéré qu'il y avait un effet potentiel sur la stéroïdogénèse (Van der Ven et al., 2008a).

Effets sur le système nerveux

La plus faible dose de décaBDE causant des effets non cancéreux dans le cadre d'une étude avec des doses aiguës était de 2,22 mg/kg p.c. Quand le décaBDE était administré à une dose unique par voie orale à des souris âgées de trois ans dans une étude de toxicité neurocomportementale spécialisée, une évaluation à deux et quatre mois a indiqué des changements dans le comportement neurologique, y compris une diminution de l'activité spontanée (locomotion, élevage artificiel et activité totale, hypoactivité) au cours des 20 premières minutes après que les souris avaient été placées dans un nouvel environnement. De plus, une comparaison entre l'activité pendant cette première période de 20 minutes et l'activité au cours de la période de 40 à 60 minutes qui a suivi l'introduction des souris dans le nouvel environnement a démontré une diminution de la capacité d'accoutumance (c.-à-d. que les souris traitées étaient hyperactives, par rapport au groupe témoin, au cours de la dernière période). Ces résultats montraient généralement une relation dose-réponse à 2,22 mg/kg p.c. et au-delà. Une comparaison entre les capacités d'accoutumance des animaux traités avec une dose unique à deux et quatre mois a indiqué un rendement plus médiocre à quatre mois après une dose unique (2,22 mg/kg p.c. et plus), ce qui laisse entendre une diminution de la capacité d'accoutumance avec le temps. Une dose inférieure utilisée dans le cadre de l'étude, à savoir 1,34 mg/kg p.c., n'avait aucun effet (Johansson et al., 2008). De la même manière, lors d'études sur des souris qui ont suivi un protocole semblable, des effets comportementaux ont été signalés à 2,22 mg/kg p.c. et au-delà. Chez ces souris, une dose unique par voie orale le 3^e jour après la naissance (PND) et une évaluation à deux à six mois ont révélé des changements liés au traitement dans le comportement spontané, une baisse de l'activité (hypoactivité) et une accoutumance plus faible (Viberg et al., 2001a, b et 2003; Viberg, 2002; toutes les études ont été déclarées précédemment dans Santé Canada, 2006). Même si les études menées par Viberg (2002) et Viberg et al.(2001a, b et 2003) comprenaient une dose inférieure de 1,34 mg/kg p.c., celle-ci a été administrée le 10^e jour après la naissance et non le 3^e (avec une évaluation à deux à six mois, mais aucun effet n'a été constaté). Indépendamment, Rice et al. (2007) ont déclaré qu'ils avaient observé des changements dans le comportement neurologique (altérations des reflexes, comportement de lutte, force de préhension et activité motrice) chez les jeunes souris (âgées de 14 à 70 jours) après l'administration préalable par gavage de 6 mg/kg p.c. par jour du 2^e au 15^e jour après la naissance. Des effets semblables (changements dans la locomotion, élevage artificiel, activité et accoutumance) ont été observés à deux mois chez les jeunes rats qui avaient reçu une dose le 3^e jour après la naissance avec une dose unique par gavage de 6,7 mg/kg p.c. (Viberg et al., 2007). Lors d'une étude de suivi indépendante, Rice et al. (2009) ont constaté des changements dans le comportement neurologique chez des souris âgées de 16 mois (réponse moins efficace au programme alimentaire à proportions constantes, au programme à intervalle fixe et à la discrimination visuelle entre la clarté et l'obscurité) par rapport à des souris âgées de 70 jours après l'administration quotidienne par gavage d'une dose de 20 mg/kg p.c. du 2^e au 15^e jour après la naissance. Il n'y avait pas de différentes relatives au traitement entre les deux groupes d'âge à 6 mg/kg p.c. par jour. Ces données laissent entendre que le vieillissement semble démasquer des effets comportementaux qui ne sont pas évidents à un plus jeune âge, c'est-à-dire que l'exposition précoce au décaBDEsemblait altérer le comportement d'apprentissage chez les souris plus âgées, mais pas chez les plus jeunes. Bien que les protocoles de dosage exacts utilisés par Rice et al.(2007, 2009) soient différents de ceux utilisés par les études de Viberg et Johansson (citées ci-dessus), dans les deux cas, un résultat uniforme était que les effets comportementaux sur le développement qui suivaient l'exposition au décaBDE semblaient empirer avec l'âge (en accord avec une baisse de la capacité d'accoutumance avec le temps). Compte tenu de ces considérations, on peut considérer que le niveau de dosage de 2,22 mg/kg p.c. représente la dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) pour la toxicité neurocomportementale aiguë retardée du décaBDE.

Costa et Giordano (2011) ont examiné la documentation relative à la toxicité du décaBDE sur le développement neurologique. En ce qui a trait aux quatorze études menées chez des rats ou des souris (y compris celles susmentionnées), avec des protocoles variant des expositions pendant la grossesse aux expositions entre le 2^e et le 41^e jour après la naissance (doses uniques ou répétées pendant la journée), le poids de la preuve fondé sur leur analyse de la majorité des études a indiqué des effets subtiles sur le développement, en particulier chez les ratons soumis à des essais de l'activité motrice ou du comportement cognitif. En revanche, l'une des études menées conformément aux directives de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) et de l'Environmental Protection Agency des États-Unis (US EPA) en matière de neurotoxicité pour le développement n'est pas parvenue à déterminer lesdits effets chez les ratons à des doses supérieures à celles utilisées dans le cadre d'autres études. Cette étude était disponible uniquement sous forme de résumé pour Costa et Giordano (2011) lorsqu'ils ont rédigé leur évaluation, mais l'article complet a été publié depuis lors par Biesemeier et al. (2011a) et il est inclus aux présentes. Dans cette étude, Biesemeier et al. (2011a) ont administré du DécaBDE (97,5 % de décaBDE plus 2,5 % de nonaBDE) à des rates gravides à partir du 6^e jour de la gestation jusqu'au 21^e jour de la lactation à des doses de zéro à 1 000 mg/kg p.c. par jour, et des essais neurocomportementaux (réflexe de sursaut, apprentissage et mémoire) ont été menés le 20^e, le 22^e, le 60^e et le 62^e jours après la naissance, tandis que les essais relatifs à l'activité motrice ont été menées le 13^e, le 17^e, le 61^e, le 120^e et le 180^e jours après la naissance. Les auteurs ont déclaré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 1 000 mg/kg p.c. par jour, mais le nombre de ratons qu'on a trouvés morts était supérieur dans les groupes ayant reçu une dose de 100 et 1 000 mg/kg p.c. par jour par rapport au groupe témoin, et plusieurs autres effets liés au traitement ont été observés à 1 000 mg/kg p.c. par jour (le nombre de ratons manquants avait augmenté, certains des paramètres de l'activité motrice ont montré des différences significatives à six mois chez les deux sexes et quelques-unes des analyses morphométriques du cerveau étaient sensiblement différentes au 21^e jour après la naissance chez les mâles et les femelles et au 72^e jour chez les mâles). Bien que les auteurs aient jugé que ces effets se trouvaient au sein de valeurs témoins historiques et qu'une augmentation du nombre de décès aux concentrations de 100 et 1 000 mg/kg p.c. par jour n'était pas liée au traitement, plusieurs paramètres différents entraient en ligne de compte, les données des témoins historiques n'ont pas été indiquées dans les données supplémentaires, et il convient de signaler que les différences significatives d'un certain nombre de paramètres de l'activité motrice se sont toutes produites dans le même délai (180 jours après la naissance). En outre, les auteurs n'ont pas fourni de justification de l'accroissement du nombre de ratons manquants à une dose de 1 000 mg/kg p.c. par jour, et les effets morphométriques sur le cerveau observés dans le cadre de cette étude ont été consignés par d'autres chercheurs.^[2]

Costa et Giordano (2011) ont passé en revue des études mécanistes et in vitro liées à la toxicité pour le développement neurologique en rapport avec l'exposition au décaBDE. Comme il est indiqué dans leur examen, des études supplémentaires menées par Eriksson, Viberg ou Johansson et al., dans leur laboratoire, ont démontré que l'administration par voie orale de décaBDE à des souris le 3^e jour après la naissance a entraîné une augmentation des taux de protéines de synaptophysine et de calcium/calmoduline kinase II dans l'hippocampe du cerveau sept jours après l'exposition, alors que l'administration d'octaBDE et de nonaBDE le 10^e jour après la naissance a entraîné les mêmes effets 24 heures après l'administration. Après deux ou trois mois, les souris ayant reçu une dose unique d'heptabromodiphényléther (heptaBDE) trois jours après la naissance, de l'octaBDE trois ou dix jours après la naissance, ou du nonaBDE dix jours après la naissance ont montré la même altération dans le comportement spontané et l'accoutumance par rapport aux souris auxquelles on avait administré du décaBDE trois jours après la naissance. Les auteurs ont jugé que ces résultats confirmaient leur hypothèse selon laquelle le décaBDE exerce sa neurotoxicité pour le développement par l’accumulation de métabolites débromés dans le cerveau. Toutefois, ces auteurs (ou d'autres chercheurs) n'avaient pas mené des études plus approfondies en vue de déterminer si ces métabolites sont responsables des effets observés du BDE-209 (décaBDE). Bien qu'il y ait eu plusieurs publications de différents auteurs sur les effets variés des PBDE moins bromés lors d'essais in vitro, il y a eu peu d'études in vitro avec le décaBDE. Parmi ces études menées sur les tissus nerveux, des effets cellulaires similaires ont été constatés avec le décaBDE par rapport aux autres PBDE(c'est-à-dire le stress oxydatif, la diminution de la viabilité des cellules, l'apoptose), mais ces effets étaient généralement observés à des concentrations plus élevées (environ 50 µM); les auteurs ont invoqué comme raison la configuration volumineuse du décaBDE, qui l'empêche d'entrer facilement dans les cellules (Costa et Giordano, 2011).

Alcock et al. (2011) ont étudié de manière plus approfondie la différence apparente dans les résultats neurotoxicologiques pour le développement entre les études menées selon des lignes directrices réglementaires et celles menées dans un cadre universitaire. Bien que les études menées par Eriksson, Viberg ou Johansson et al. (dans leur laboratoire) aient reproduit de manière uniforme des résultats indiquant des altérations du comportement, de l'accoutumance et de la mémoire qui persistaient chez les souris et les rats adultes lorsqu'on leur administrait une dose unique de décaBDE (et d'autres congénères de PBDE) pendant la période d'« accélération de la croissance du cerveau » (le développement postnatal s'étend sur les trois à quatre premières semaines de la vie chez les rongeurs), aucun autre laboratoire n'a mentionné des études ayant suivi des protocoles semblables ou identiques. D'autres chercheurs (p. ex., Hardy et Sedeford, 2008; Hardy et al., 2009; Goodman, 2009) ont noté plusieurs limites avec ces études, à savoir la pureté du composé d'essai, le concept expérimental, la méthodologie utilisée pour analyser et présenter les données, ainsi que le manque d'information relatif au dispositif de mesure du mouvement. Tel qu’il est montré ci-dessus, Rice et al. (2007, 2009) ont également mené des études de neurotoxicité du décaBDE pour le développement chez les souris, mais celles-ci respectaient les lignes directrices de l’Environmental Protection Agency des États-Unis, dans lesquelles on a utilisé la portée en tant qu'unité statistique, et qui impliquait l'administration de doses répétées à différentes souches de souris du 2^e au 15^e jour après la naissance. Bien que la première étude (Rice et al., 2007) n'ait pas reproduit une dépression uniforme dans l'activité motrice au fil du temps, l'étude de suivi (Rice et al., 2009) a montré des lacunes neurocomportementales chez les souris lorsqu'elles avaient subi des essais à un âge plus avancé (16 mois), et dans ce cas, les résultats étaient semblables à ceux d'Eriksson, de Viberg, ou de Johansson et al., dans le sens où les effets comportementaux liés à l'exposition au décaBDE pour le développement semblaient empirer avec l'âge. [Remarque : Alcock et al. [2011] ont cité les résultats de Rice et al. (2007), mais pas les données publiées dans Rice et al. (2009)].

D'autres études in vivo plus récentes qui pourraient avoir une incidence sur l'évaluation de la neurotoxicité du décaBDE pour le développement sont résumées ci-dessous. Ces études n'ont pas été mentionnées par Alcock et al. (2011) ou Costa et Giordano (2011) ou elles ont été citées comme étant « sous presse » par Costa et Giordano (2011).

Lors d'une étude de neurotoxicité pour le développement menée par Fujimoto et al. (2011; évaluée dans Costa et Giordano, 2011), les auteurs ont déterminé une DMENO de 0,7 à 2,4 mg/kg p.c. par jour (10 ppm dans l'alimentation) d'après les modifications au niveau du foie (augmentation du poids du foie et hypertrophie des cellules hépatiques) et des reins (augmentation de l'éosinophilie cytoplasmique dans les tubes contournés proximaux rénaux) chez les ratons; à la dose la plus élevée (de 7 à 23 et de 66 à 224 mg/kg p.c. par jour, ce qui correspond à 100 et 1 000 ppm, respectivement), on a observé des diminutions dans la zone du corps calleux et de l'activité liée aux phosphodiestérases 30 des nucléotides cycliques 20, 30 dans la partie profonde du cortex cingulaire du cerveau des ratons à la onzième semaine postnatale, ce qui indiquait une hypoplasie de substance blanche dans les oligodendrocytes, tandis qu'à 1 000 ppm, les niveaux d'hormones thyroïdiennes avaient diminué, avec une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes.

Liang et al. (2010a) ont soumis des souris adultes à un gavage de décaBDE par voie orale pendant 15, 30 ou 60 jours à des doses de zéro à 160 mg/kg p.c. par jour. Les niveaux de malonyldialdéhyde et de superoxyde dismutase dans les tissus cérébraux ont augmenté et diminué, respectivement, à des doses de 40 à 160 mg/kg p.c. par jour, tandis que l'activité de l'acétylcholinestérase a diminué à 80 et 160 mg/kg p.c. par jour, mais on n'a observé aucun changement significatif à 0,1 mg/kg p.c. par jour. Étant donné que les mêmes effets ont été observés chez les souris soumises à une expérience d'auto-réparation (c.-à-d., aucune auto-réparation), les auteurs ont conclu que ces changements causaient des effets permanents sur le système nerveux, et ils ont indiqué que la neurotoxicité était causée par l'intermédiaire de deux mécanismes possibles : par peroxydation des lipides par oxydation ou en touchant la production et le rejet de neurotransmetteurs en raison de la diminution de l'activité de l'acétylcholinestérase. Zhang et al. (2010) ont observé le même schéma de réponse cellulaire, une augmentation du taux de malonyldialdéhyde et une baisse du taux de superoxyde dismutase, ainsi qu'une diminution du glutathion dans les tissus cérébraux lorsque les souris étaient gavées avec une dose unique de 500 mg/kg p.c., mais à la dose unique de 200 mg/kg p.c., seul le taux de superoxyde dismutase diminuait considérablement; ces résultats semblent indiquer que des doses élevées de décaBDE pourraient provoquer un stress oxydatif dans les tissus nerveux.

Les rates gravides ont été gavées avec du décaBDE à une dose de 4,8 mg/kg p.c. par jour du 7^e jour de la gestation au 7^e jour de la lactation, ou seulement du 1^erau 7^e jour de la lactation. Les résultats de cette étude ont indiqué que le décaBDE et ses congénères débromés sont transmis à la progéniture par l'exposition in utero et au cours de la lactation, que les concentrations de PBDE dans les tissus des ratons allaitants étaient supérieures dans le groupe exposé in utero et pendant la lactation par rapport au groupe exposé pendant la lactation uniquement, et que les concentrations de PBDE plus élevées dans les tissus semblaient se produire pendant la période de lactation précoce (supérieures au 4^e jour après la naissance par rapport au 8^e jour après la naissance). On a décelé du décaBDE, du nonaBDE et de l'octaBDE dans les tissus des ratons (foie, reins, cerveau, corps entier); le nonaBDE était le « métabolite débromé » prédominant, et le cerveau des ratons a montré la différence la plus importante dans les concentrations de congénères débromés entre les ratons traités et témoins (Zhang et al., 2011). Dans une étude menée par Cai et al. (2011; passée en revue dans Costa et Giordano, 2011), la dose de décaBDE par voie orale de 4,8 mg/kg p.c. par jour (du 7^e jour de la gestation au 4^e jour après la naissance) a entraîné des concentrations de décaBDE dix fois moins élevées chez les fœtus et les ratons que chez les mères, et les concentrations de nonaBDE et d'octaBDE ont augmenté ou ont montré de légers changements dans le sang et le placenta des mères au fil du temps, mais elles étaient inférieures chez les fœtus et les nouveau-nés, ce qui laisse penser que le placenta fait office de barrière contre le décaBDE et ses métabolites.

Les études menées par Fujimoto et al. (2011), Zhang et al. (2011) et Cai et al. (2011) ont été critiquées par Biesemeier et al. (2011a, b, c) pour plusieurs raisons, à savoir parce qu'elles ne contrôlaient pas les effets sur la portée, elles ne mettaient pas en corrélation les résultats liés au cerveau de ratons et les indices de neurotoxicité pour le développement déterminés par les lignes directrices réglementaires, et elles ne caractérisaient pas la composition de l'article d'essai utilisé, ce qui empêchait donc la différenciation entre les impuretés dans l'article d'essai et les véritables métabolites définis dans les tissus des ratons. Dans le cas de l'étude de Fujimoto et al. (2011), les auteurs ont eu l'occasion de répondre à ces critiques (Shibutani et al., 2011) en indiquant qu'ils avaient recalculé leurs données en utilisant la portée comme unité expérimentale et que les résultats n'avaient pas modifié leurs premières conclusions. Ils ont également souligné que les changements morphométriques doivent d’abord être discutés en ce qui a trait à la morphologie et à la fonction cellulaires de la région du cerveau mesurée, un point qui faisait défaut dans l'étude de Beisemeier et al. (2011a) sur la neurotoxicité pour le développement, dans laquelle on a observé des changements morphométriques importants dans le cerveau des ratons. Enfin, ils ont fait remarquer que, puisque des effets thyrotoxiques chez les ratons ont été mentionnés par d'autres auteurs, les paramètres de la thyroïde (poids, histopathologie et taux d'hormones thyroïdiennes) devraient avoir été examinés dans l'étude de Beisemeier et al. (2011a) [voir le rapport de cette étude ci-dessus].

Effets sur les systèmes immunitaire et endocrinien

Une enquête relative aux effets endocriniens potentiels portait sur l'administration de décaBDE à des rats à zéro ou 1,87 à 60 mg/kg p.c. par jour pendant 28 jours par gavage dans un excipient en émulsion qui était destiné à augmenter la biodisponibilité du décaBDE d'environ trois ou quatre fois par rapport à l'administration par voie alimentaire. Les auteurs n'ont pas caractérisé les concentrations avec effet d'après les doses administrées. Au lieu de cela, une approche de dose de référence (DR) pour estimer les doses à effet critique (DEC) associées à des changements de 10 % par rapport au groupe témoin pour plusieurs paramètres. Cette étude n'a pas évalué les effets neurocomportementaux. On a observé une diminution du poids de l'épididyme proportionnelle à la dose (dose avec effet critique = 4 mg/kg p.c. par jour) et une augmentation du poids de la vésicule séminale proportionnelle à la dose (dose avec effet critique = 1,5 mg/kg p.c. par jour), sans aucun changement histopathologique correspondant. Les auteurs de l'étude ont laissé entendre que la diminution du poids de l'épididyme et l'augmentation du poids de la vésicule séminale pourraient avoir reflété la modulation du système de stéroïdes sexuels. Il est évident que ces organes, qui sont fonctionnellement liés les uns aux autres, devraient présenter des réactions similaires en matière de modification du poids similaires si les réactions étaient liées au traitement. Ces résultats laissent entendre que les changements observés, dans des directions opposées, étaient adaptatifs plutôt que nocifs. À des doses critiques avec effet plus élevées, les femelles ont présenté une augmentation du taux de triiodothyronine sérique (T₃) et une diminution du poids du thymus et du cerveau (doses critiques avec effet observé = 58, 75 et 125 mg/kg p.c. par jour, respectivement). Une légère hypertrophie centro-lobulaire occasionnelle du foie a été observée chez les mâles exposés à une dose élevée uniquement (pas de dose avec effet critique déterminée pour cet effet). Les chercheurs ont également estimé les doses repères₁₀; les limites de confiance inférieures de 95 % par rapport aux doses critiques avec effet. Il n’y a eu aucun effet sur l'apparence, le comportement, la croissance, les os, le sperme ou l'immunologie. On considère que la dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) est de 60 mg/kg p.c. par jour, selon la légère hypertrophie centro-lobulaire dans le foie des mâles observée à cette dose et des preuves relatives à la diminution du poids du thymus et du cerveau chez les femelles (doses critiques avec effet estimées de 75 et 125 mg/kg p.c. par jour, respectivement) (Van der Ven et al., 2008a). Les méthodes expérimentales et la modélisation des doses repères de cette étude ont fait l'objet de débats (Hardy et al., 2008 et Van der Ven et al., 2008b).

Certaines preuves de faibles effets immunomodulateurs ont été signalées chez la progéniture des rates et des souris nourries avec des aliments contenant du décaBDE à partir du dixième jour de la gestation jour jusqu'au sevrage. Lors d'une étude sur des rats, une dose d'environ 5 mg/kg p.c. par jour ou plus administrée aux mères a donné lieu à une activation des cellules B et à une réduction du nombre de cellules NK dans la portée (Teshima et al., 2008). Dans une autre étude, une progéniture de rates âgées de deux semaines nourrie de décaBDE à 300 mg/kg p.c. par jour pendant la gestation jusqu'au sevrage des petits (aucun autre détail fourni) a montré des différences dans la structure de la rate et une diminution du pourcentage de CD19 et du taux d'interféron y sérique par rapport au groupe témoin; le taux sérique du décaBDE était dix fois plus élevé chez la progéniture traitée que chez la progéniture témoin (502 contre 46 ng/g poids lipidique), tandis que les concentrations totales de métabolites étaient presque trois fois plus élevées chez la progéniture traitée (138 par rapport à 48 ng/g poids lipidique); parmi les mesures des métabolites, c'est l'heptaBDE qui subissait la plus grande différence, avec des niveaux plus de quatre fois supérieurs (93 par rapport à 22 ng/g poids lipidique) par rapport à la progéniture témoin (Zhou et al., 2010). Lors d'une étude sur des souris, une augmentation significative de l'expression génétique des cytokines RANTES (régulées à l'activation, expression normale de cellules T, et probablement sécrétées) dans la portée a été associée à une dose maternelle de 13 mg/kg p.c. par jour administrée; certaines preuves montraient d'autres effets, mais ceux-ci atteignaient une importance statistique uniquement à un dosage dix fois plus élevé (130 mg/kg p.c. par jour) (Watanabe et al., 2008).^[3] Par contre, les souriceaux ayant reçu une dose suprapharmacologique (dose supérieure à la dose limite de l'OCDE) de décaBDE entre 10 et 21 jours après la naissance, à savoir 3 300 mg/kg p.c. par jour, ont montré un trouble de la réponse immunitaire primaire dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (évalué le 28^e jour après la naissance), ce qui laissait penser que la production de cytokines avait été entravée à cette dose élevée (Watanabe et al., 2010).

Toxicocinétique

Plusieurs études publiées récemment ont fourni des renseignements afin de mieux caractériser l’absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du décaBDE chez les mammifères (Hakk et Letcher (2003); Mörck et al., 2003; Sandholm et al., 2003; Huwe et Smith, 2007a, b; Kierkegaard et al., 2007). Le pourcentage d'une dose administrée absorbée dans le tractus gastro-intestinal chez les rats variait d'environ 7 à 26 %, mais l'une des plus vastes études ayant fourni des renseignements essentiels a démontré qu'environ 90 % de la dose orale avait été excrétée dans les matières fécales et que 9 % étaient restés dans le corps sous la forme d'un composé d'origine et de métabolites (US EPA, 2008; Environnement Canada, 2010). Le métabolisme du décaBDE chez les mammifères exposés par voie orale est résumé comme suit :

• La débromation réductive du décaBDE en nonaBDE, octaBDE et heptaBDE est probablement la première étape du métabolisme du décaBDE chez les rats. Cependant, chez les souris, les principaux métabolites relevés dans le foie, la rate et les reins était l'heptaBDE, l'hexaBDE le pentaBDE, et le tétraBDE (Liang et al., 2010b).
• Les métabolites débromés neutres semblent ensuite subir une hydroxylation et former des phénols ou des catéchols, possiblement par l'entremise d'un oxyde arénique.
• Les catéchols pourraient ensuite être méthylés par l'action de l'enzyme catéchol O-méthyltransférase, et former les guaiacols observés.
• Les métabolites du guaiacol pourraient s'oxyder davantage, se transformer en quinones, qui sont très réactives, puis se lier aux macromolécules cellulaires.
• Les intermédiaires réactifs seraient également soumis à une réaction de conjugaison rapide par l'entremise de processus métaboliques de phase II, ce qui entraînerait la formation de métabolites hydrosolubles qui seraient excrétés dans la bile et les matières fécales, tel qu'il a été observé dans l'expérience avec les rats conventionnels et canulés.^[4]

Les études menées par Huwe et Smith (2007a, b) semblent indiquer que les métabolites débromés neutres constituent une très faible proportion (environ 1 %) du bilan massique total des PBDE chez les rats exposés au décaBDE. Ces résultats laissent supposer que les voies d'hydroxylation et de méthylation ainsi que les métabolites qui résultent de ces réactions sont très importants dans le métabolisme du décaBDE (Environnement Canada, 2010).

On a trouvé des métabolites octaBDE et nonaBDE dans le foie et les reins des rats mâles nourris avec du décaBDE à une dose de 100 mg/kg p.c. par jour pendant trois mois (F. Wang et al., 2010).^[5] De même, bien qu'on n'ait pas défini de formes moléculaires, on a détecté des résidus de décaBDE (isotope de brome 81) dans le foie, la corticosurrénale et les corps jaunes des ovaires chez les rates ayant reçu une dose de décaBDE à 2 mg/kg p.c. par jour pendant quatre jours (Seyer et al., 2010).

Il est à noter que ce modèle pour le métabolisme du décaBDE est fondé principalement sur des études chez les rats et qu'on n'a pas établi de modèle pour le métabolisme humain (US EPA, 2008). Outre les voies d'excrétion relevées chez les rongeurs, le décaBDE peut aussi être excrété dans une certaine mesure dans le lait maternel humain. Park et al. (2011) ont déclaré le transfert de décaBDE vers le lait maternel dans les quelques échantillons ayant des concentrations élevées en décaBDE chez les femmes californiennes, avec de l'heptaBDE ou du tétraBDE comme deuxième congénère principal détecté dans les échantillons [voir également la description de Park et al. (2011) à la rubrique « Évaluation de l'exposition »].

Doses minimales avec effet

On considère que la dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) dans le présent rapport sur l'état de la science est de 2,22 mg/kg p.c. par jour, d'après les effets sur le développement neurologique, une diminution de la capacité d'accoutumance à de nouveaux environnements chez les souris ayant reçu un dosage trois jours après la naissance et soumises à une évaluation à deux et quatre mois (Johansson et al., 2008), ainsi que le poids de la preuve à l'appui tiré d'études plus récentes (Alcock et al., 2011; Costa et Giordano, 2011; p. ex. un comportement d'apprentissage altéré chez les souris à un âge plus avancé, mais pas au début en réponse aux essais sur le comportement neurologique, comme l'ont indiqué Rice et al., 2007, 2009). La dose de 2,22 mg/kg p.c. par jour a aussi été sélectionnée auparavant en tant que dose à effet pour le décaBDE dans Santé Canada (2006), d'après les données préliminaires limitées relatives au développement des souris à l'issue de l'administration d'un dosage unique par voie orale trois jours après la naissance et d'une évaluation comportementale à deux à six mois [Viberg et al., 2001a,b, 2003; Viberg, 2002 (cité dans Santé Canada, 2006)].

Incertitudes liées à l'évaluation des effets sur la santé

Le degré de confiance à l'égard de la base de données des effets du décaBDE sur la santé par voie orale est considéré comme modéré, dans l'ensemble. On considère que la base de données est suffisante pour caractériser les effets probablement les plus critiques associés à l'exposition de la population générale au décaBDE. Toutefois, on dispose de peu de renseignements sur les effets de l'exposition par voie cutanée et par inhalation.

Bien que le métabolisme et la toxicocinétique du décaBDE aient fait l'objet d'une étude approfondie chez les rongeurs, faute de données suffisantes sur la toxicocinétique chez les humains, on n'a pas établi de modèles pour le métabolisme humain. Ce modèle pourrait s'avérer important en ce qui concerne les effets neurotoxiques déclarés du décaBDE.

Caractérisation des risques

Pour une exposition par voie orale, la dose à effet critique considérée comme la plus appropriée pour la caractérisation des risques est la dose minimale avec effet nocif observé de 2,22 mg/kg p.c. (d'après les effets sur le développement neurologique liés à une exposition pendant les premiers jours de la vie entraînant une dégradation du comportement d'apprentissage en réaction aux essais neurocomportementaux chez les souris plus âgées), d'après plusieurs études d'une durée différente ayant des paramètres appropriés. La dose de 2,22 mg/kg p.c. par jour a aussi été sélectionnée en tant que dose à effet critique pour le décaBDE dans Santé Canada (2006), d'après les résultats similaires obtenus à cette dose à et à des doses supérieures relativement au comportement dans le cadre d'autres études sur des souris suivant des protocoles similaires.

Selon les documents élaborés précédemment, on estime également que ces doses critiques avec effet assurent une protection en ce qui concerne l'augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques bénignes observées chez les rats exposés de façon chronique à des doses de décaBDE par voie orale (environ 500 fois plus), surtout à la lumière du fait que les données disponibles pour le décaBDE (et le groupe des PBDE) semblent indiquer que le décaBDE n'a pas un potentiel génotoxique significatif (Santé Canada, 2004, 2006).

De plus amples renseignements justifiant le choix de ces DMENO sont présentés ci-dessous.

L’Environmental Protection Agency des États-Unis a utilisé la DMENO de 2,22 mg/kg p.c. en tant que base pour établir une dose orale de référence révisée pour le décaBDE (US EPA, 2008), selon les mêmes études menées par Eriksson, Viberg ou Johansson et al., mentionnées à la section « Effets sur la santé » ci-dessus. La révision finale du décaBDE par l'Environmental Protection Agency des États-Unis (2008) a abordé les remarques de l'examen externe par les pairs qui soulignaient les limites dans la sélection des paramètres de l’Environmental Protection Agency des États-Unis. L'US EPA a noté que la plupart des examinateurs étaient d'accord avec l'utilisation des études menées par Eriksson, Viberg ou Johansson et al. en tant que fondement pour l'établissement de la dose orale de référence et sur le fait que les résultats relatifs aux effets sur le développement neurologique issus de ces études étaient également soutenus par un corps d'études publiées en expansion provenant d'autres auteurs, qui démontrent les changements dans les activités motrices et cognitives chez les rongeurs après l'administration de doses uniques ou répétées de décaBDE et d'autres congénères de PBDE.

Depuis l'examen final du décaBDE mené en 2008 par l'Environmental Protection Agency des États-Unis, les données et les conclusions de l'Environmental Protection Agency des États-Unis ont été contestées et d'autres doses à effet critique ont été proposées (Hardy et al., 2009; Goodman, 2009; Williams and DeSesso, 2010; TERA, 2011). Toutefois, les dernières études publiées appuyent le bien-fondé de la dose de 2,22 mg/kg p.c. en tant que concentration avec effet critique pour la caractérisation des risques. Par exemple, dans l’étude de suivi dirigée par Rice et al. (2009), on a observé des résultats semblables à ceux publiés par Eriksson, Viberg ou Johansson et al., ce qui montre que les effets comportementaux sur le développement causés par l'exposition au décaBDEempirent avec l'âge (c'est-à-dire une diminution de la capacité d'accoutumance à de nouveaux environnementaux ou une dégradation du comportement d'apprentissage en réaction aux essais neurocomportementaux). Lors d'une étude récente menée par Fujimoto et al. (2011), les auteurs ont déterminé une DMENO de 0,7 à 2,4 mg/kg p.c. par jour, d'après les changements dans le foie et les reins observés chez les ratons; aux doses plus élevées (de 7 à 23 et de 66 à 224 mg/kg p.c. par jour), on a observé des preuves d'hypoplasie de substance blanche dans le cerveau (oligodendrocytes). De la même manière, Liang et al.(2010a) ont montré des preuves d'effets permanents sur le système nerveux dans le cerveau des souris adultes soumises à des doses quotidiennes de décaBDE, tandis que les études menées par Cai et al. (2011) et Zhang et al. (2011) ont fourni des preuves de transfert du décaBDE et de ses métabolites aux ratons à la fois in utero et par la lactation au lait maternel lorsque les mères avaient reçu une dose de 5 mg/kg p.c. par jour, avec une hausse des concentrations observées chez les ratons pendant la phase de lactation précoce (c'est-à-dire lorsque la principale source de nutrition est le lait maternel). Ces études fournissent des preuves corroborantes à l'appui des effets neurocomportementaux liés au traitement observés chez les souriceaux ayant reçu une dose de décaBDE trois jours après la naissance (ou de l'heptaBDE, ou de l'octaBDE, ainsi que du nonaBDE ou de l'octaBDE dix jours après la naissance). Le débat en cours dans la communauté scientifique relativement à ces études est reconnu (Biesemeier et al., 2011b,c; Shibutani et al., 2011).

Par conséquent, le poids de la preuve à l'appui de la sélection de la dose de 2,22 mg/kg p.c. par jour en tant que dose avec effet critique est soutenu par des révisions d'autres compétences internationales (c'est-à-dire l'US EPA) et des données publiées récemment.

Comme le montre la section « Évaluation de l'exposition », les concentrations publiées de décaBDE dans le lait maternel obtenu auprès de femmes canadiennes (She et al., 2007; Siddique et al., 2012), ont été utilisées pour déterminer l'estimation de la limite supérieure de l'absorption quotidienne provenant de toutes les sources d'exposition pour les populations au Canada. Ces concentrations sont très similaires aux concentrations dans le lait maternel observées aux États-Unis (Schecter et al., 2006b; Johnson-Restrepo et al., 2007; Wu et al., 2007; Park et al., 2011).Par ailleurs, il convient de noter également que les données inédites issues de deux études canadiennes de surveillance biologique (Rawn et al., 2011; Webster et al., 2011) indiquent une plage inférieure de concentrations détectées dans le sérum des adultes et des enfants canadiens par rapport à celles relevées aux États-Unis (Lunder et al., 2010; US EPA, 2010). Par conséquent, ces données préliminaires de surveillance biologique au Canada indiquent que les estimations de la limite supérieure de l'absorption quotidienne de décaBDE pour les populations canadiennes sont prudentes.

La comparaison de la dose à effet critique (2,22 mg/kg p.c. par jour) et de l'estimation de la limite supérieure de l'absorption de décaBDE pour le groupe d'âge potentiellement le plus exposé (0,05 à 0;187 µg/kg p.c. par jour chez les nourrissons allaités) permet d'obtenir une plage de marges d'exposition d'environ 11 900 à 44 400.La comparaison entre la dose à effet critique pour l'exposition aiguë (2,22 mg/kg p.c.) et l'estimation de l'exposition (1,2 × 10^-4 mg/kg p.c.) pour les enfants âgés de six mois à quatre ans qui mâchonnent des jouets en plastique dur donne une marge d'exposition de 18 500. Ces marges d'exposition sont réputées adéquates pour résoudre les incertitudes liées aux effets sur la santé dans les bases de données concernant l'exposition.

Résumé

À la lumière des données limitées sur les niveaux de décaBDE dans les milieux environnementaux et l'alimentation, surtout compte tenu des données propres au Canada, qui contiennent certains renseignements sur la toxicocinétique du décaBDE chez l'homme et les animaux de laboratoire et le paramètre choisi pour l'effet critique (comportement neurologique pour le développement), l'absence de potentiel de génotoxicité significatif et le potentiel de cancérogénicité limité chez les animaux de laboratoire, on considère que l'estimation des marges d'exposition pour le décaBDE, comme le montre la section « Caractérisation des risques », est adéquate pour résoudre les incertitudes dans les bases de données concernant les effets sur la santé et l'exposition. Le degré de confiance est élevé à l'égard de ces estimations de l'exposition, car les données inédites de surveillance biologique des concentrations de décaBDE dans le sérum de l'ensemble de la population canadienne laissent entendre que les estimations de la limite supérieure de l'absorption quotidienne du présent rapport sont prudentes.

Le décaBDE appartient au groupe des PBDE déjà pris en charge par Santé Canada (2006). Dans cette révision, Santé Canada a pris en compte les expositions à l'ensemble des PBDE et a obtenu une marge d'exposition d'environ 300, d'après la comparaison du niveau d'effet critique (c'est-à-dire 0,8 mg/kg p.c. par jour) avec l'estimation déterministe de la limite supérieure de l'exposition en matière d'absorption de PBDE totaux pour le groupe d'âge qui est potentiellement le plus fortement exposé (2,6 µg/kg p.c. par jour chez les nourrissons allaités). En comparaison, l'examen actuel visant spécifiquement le décaBDEdémontre une marge d'exposition sensiblement supérieure pour les nourrissons allaités, une sous-population sensible.

En 2006, les PBDE et leurs congénères, y compris le décaBDE, ont été ajoutés à la Liste des substances toxiques de l'annexe 1 de la LCPE(1999), compte tenu des considérations environnementales (Canada, 2006). À la suite de ces considérations environnementales, le gouvernement du Canada (Canada, 2008) a mis en place un règlement qui interdit la fabrication, l'utilisation, la vente, la mise en vente et l'importation des congénères tétraBDE, pentaBDE et hexaBDE, ainsi que des mélanges et des résines contenant ces substances. La fabrication des congénères heptaBDE, octaBDE, nonaBDE et décaBDE est également interdite en vertu de ce règlement, et d'autres mesures réglementaires sont en cours d'élaboration. La poursuite d'initiatives de gestion des risques écologiques au Canada devrait entraîner une réduction supplémentaire de l'exposition de l'homme au décaBDE et à d'autres congénères de PBDE ainsi qu'une augmentation correspondante des marges d'exposition.

Références

Notes de bas de page

Date de modification :

2013-10-01