Paraffines chlorées : chapitre 5

5. Évaluation du risque pour la santé humaine

5.1 Exposition de la population

La discussion qui suit se limite aux données relevées récemment, qui ont été jugées essentielles à la quantification de l'exposition de la population canadienne aux paraffines chlorées et, donc, à l'évaluation du caractère « toxique » de ces substances au sens de l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE 1999]. D'autres sources de données ont été recensées, mais elles ont été jugées non pertinentes à l'estimation de l'exposition au Canada - parmi celles-ci, mentionnons Peters et al. (2000), Borgen et al. (2000, 2002) et Lahaniatis et al. (2000).

Le degré de confiance dans les données sur les concentrations de paraffines chlorées mesurées dans divers milieuvarie considérablement, selon la méthode d'analyse utilisée. Dans la mesure du possible, les estimations de l'apport ont été basées sur des analyses de fiabilité supérieure, réalisées par chromatographie en phase gazeuse à haute résolution (CGHR) couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution en mode ionisation négative avec capture d'électrons (SMHR-INCE), car cette technique présente un pouvoir de résolution supérieur et une plus grande sélectivité. Cependant, de telles données n'ont pu être obtenues que pour la quantification des paraffines chlorées à chaîne courte dans le lait maternel humain (Tomy, 1997), le poisson (Muir et al., 1999) et les milieux qui contribuent moins à l'exposition des humains, notamment l'air ambiant (Tomy, 1997), les eaux de surface (Tomy, 1997) et les sédiments (Muir et al., 2001). Des valeurs substituts (en l'occurrence les concentrations dans les eaux de surface et les sédiments ou les limites de détection dans ces milieux) ont donc été utilisées comme concentrations respectives dans l'eau potable et le sol, pour déterminer l'apport pour toutes les paraffines chlorées.

De fait, les données sur les concentrations de paraffines chlorées dans les aliments sont extrêmement limitées. Des données supplémentaires ont été acquises - et sont présentées au tableau 8 - sur les concentrations de paraffines chlorées à chaînes courte, moyenne et longue mesurées dans les aliments au Royaume-Uni (Campbell et McConnell, 1980b), qui ont été citées dans une analyse précédente examinée dans le Rapport d'évaluation de la première liste des substances d'intérêt prioritaire (LSIP1) (Campbell et McConnell, 1980a). Toutefois, on considère qu'il s'agit, dans le meilleur des cas, de données semi-quantitatives, en raison des limites des méthodes d'analyse utilisées à l'époque. Ces concentrations ont en effet été déterminées par chromatographie d'adsorption liquide-solide - une technique qui est aujourd'hui largement remplacée par des techniques de micro-analyse - et par examen visuel des taches se formant sur les plaques chromatographiques sur couche mince.

Tableau 8 : Concentrations des paraffines chlorées à chaîne courte, moyenne et longue dans les aliments
Groupe d'aliments Paraffines chlorées à chaîne courte et moyenne Paraffines chlorées à chaîne longue
Produits laitiers 0,3 µg/g

moyenne de 13 échantillons de produits
laitiers analysés au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980a)
0,19 µg/g

1 échantillon de fromage analysé au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980a)
Matières grasses 0,15 µg/g

moyenne de 6 échantillons d'huiles
végétales et de produits dérivés
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980a)
0,05 µg/g

limite de détection de l'analyse de 1 échantillon de saindoux effectuée au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)
Fruits 0,025 µg/g

moyenne de 16 échantillons de
fruits et légumes au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980a)
0,025 µg/g

1 échantillon de pêche analysé au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980a)
Légumes 0,025 µg/g

moyenne de 16 échantillons de fruits et légumes analysés au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980a)
0,025 µg/g

1 échantillon de croustilles analysé au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980a)
Produits céréaliers PCCC

0,13 µg/g

une mesure de la concentration de « Chlorowax 500C » dans du pain blanc enrichi lors d'une étude sur le panier à provisions effectuée par l'U.S. Food and Drug Administration (KAN-DO Office and Pesticides Team, 1995); formule moléculaire
moyenne du mélange = C12H19Cl7, avec teneur en chlore de 60-65 % (en poids) (PISSC, 1996)
0,05 µg/g

limite de détection des analyses de flocons de maïs effectuées au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)
Produits céréaliers PCCC/PCCM

0,05 µg/g

limite de détection de l'analyse de 1 échantillon de flocons de maïs au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980b)
0,05 µg/g

limite de détection des analyses de flocons de maïs effectuées au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)
Viandes et volailles 0,099 µg/g

1 échantillon de bacon analysé au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980b)
0,05 µg/g

limite de détection de l'analyse de 1 échantillon chacun de foie de bŒuf et de bŒuf effectuée au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)
Poisson Remarque : Campbell et McConnell (1980b) ont présenté des données sur les PCCC et les PCCM combinées. Les données sur le poisson relevées dans Bennie et al. (2000), Muir et al. (1999) et Tomy et Stern (1999) ont été présentées séparément. aucune donnée répertoriée
Poisson PCCC

2,630 µg/g (poids frais); analyse d'échantillons entiers de carpes prélevées dans le port de Hamilton;
C10-C13 (Muir et al., 1999)

0,0588 µg/g; touladi, Niagara-on-the-Lake (Muir et al., 1999)

0,0726 µg/g; touladi, Port Credit (Muir et al., 1999)

0,502 µg/g; carpe (n = 3) (Bennie et al., 2000)

1,47 µg/g; truite (n = 10) (Bennie et al., 2000)

1,8 µg/g (valeur estimée); perche, fleuve Detroit (Tomy et Stern, 2000)
aucune donnée répertoriée
Poisson PCCM

1,23 µg/g; moyenne de 10 échantillons de truite entière prélevée dans le bassin ouest du lac Ontario (Bennie et al., 2000)

0,393 µg/g; carpe (n = 3) (Bennie et al., 2000)

82 ng/g, perche; 904 ng/g, poisson-chat (Tomy et Stern, 1999)

0,008 µg/g (valeur estimée); perche, fleuve Detroit (Tomy et Stern, 2000)
aucune donnée répertoriée
œufs aucune donnée répertoriée aucune donnée répertoriée
Aliments, essentiel-lement constitués de sucre 0,025 µg/g

1 échantillon de confiture de fraise analysé au R.-U.
C10-20 (PCCC et PCCM)
(Campbell et McConnell, 1980b)
0,05 µg/g

limite de détection de l'analyse de 1 échantillon de confiture de fraise effectuée au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)
Plats composés aucune donnée répertoriée aucune donnée répertoriée
Noix et graines aucune donnée répertoriée aucune donnée répertoriée
Boissons gazeuses, alcool, café, thé 0,05 µg/g

limite de détection des analyses de
boissons effectuées au R.-U.
(Campbell et McConnell, 1980a)
0,05 µg/g
limite de détection de l'analyse de 1 échantillon chacun de bière et de thé effectuée au R.-U.
C20-30
(Campbell et McConnell, 1980b)

5.1.1 Paraffines chlorées à chaîne courte

Tomy (1997) a analysé des échantillons d'air prélevés chaque jour sur 24 heures, durant une période de quatre mois à l'été 1990 à Egbert (Ontario), une région rurale située au nord-ouest de Toronto, afin d'en déterminer la concentration en paraffines chlorées à chaîne courte (C10-13; teneur en chlore de 60 à 70 %) par chromatographie en phase gazeuse à haute résolution/spectrométrie de masse à haute résolution en mode ionisation négative avec capture d'électrons (CGHR/SMHR-INCE) (Muir et al., 1999). Les concentrations mesurées ont varié de 65 à 924 pg/m³. L'auteur mentionne également une valeur sommaire de 543 pg/m³, sans préciser toutefois s'il s'agit d'une valeur moyenne ou médiane. Notons que Egbert a aussi été qualifiée de région située à proximité d'une « zone industrialisée » (Muir et al., 2000). Des concentrations plus faibles de paraffines chlorées à chaîne courte ont été rapportées ailleurs au Canada (Halsall et al., 1998; Stern et al., 1998; Bidleman et al., 1999, 2000, 2001; Muir et al., 2001).

Des concentrations de paraffines chlorées à chaîne courte (C10-13; teneur en chlore de 52 %) variant de 11 à 17 µg/kg ont été mesurées dans le lait maternel humain au Canada (Tomy, 1997). Ces analyses ont été réalisées par CGHR/SMHR-INCE, mais l'auteur ne fournit aucune autre précisionNote de bas de page 2.

Muir et al. (1999) ont analysé des échantillons de poisson entier pour en déterminer la teneur en paraffines chlorées à chaîne courte (C10-13); ces analyses ont révélé des concentrations de 2 630 ng/g (poids frais) dans des carpes provenant du port de Hamilton, de 58,8 ng/g (poids frais) dans le touladi de Niagara-on-the-Lake et de 72,6 ng/g (poids frais) dans le touladi de Port Credit. La quantification a été faite par chromatographie en phase gazeuse (CG)/SMHR-INCE. Des concentrations plus faibles avaient été rapportées dans une étude précédente (Muir et al., 1996).

Lors d'une étude sur un panier à provisions (KAN-DO Office et Pesticides Team, 1995)Note de bas de page 3 constitué de 234 aliments prêts à manger, représentant environ 5 000 types d'aliments présents dans le régime alimentaire des Américains, le produit Chlorowax 500CNote de bas de page 4 a été décelé une fois, dans du pain blanc enrichi, à une concentration de 0,13 µg/g. Les aliments ont été analysés par chromatographie en phase liquide ou gazeuse avec détecteurs d'ionisation à membrane sélective. Ces résultats ont été confirmés par une autre analyse non précisée.

Des concentrations de PCCC< ont aussi été décelées dans le petit lard de certains mammifères marins, dont le phoque annelé, le béluga et le morse (Tomy et al., 2000Note de bas de page 5; Bennie et al., 2000Note de bas de page 6). Les échantillons avaient été prélevés sur des animaux du Groenland, de l'Arctique canadien et du fleuve Saint-Laurent. Une concentration moyenne de 46 100 ng/g (n = 15) a été rapportée pour le béluga du fleuve et du golfe Saint-Laurent. Chez le phoque annelé provenant de l'île d'Ellesmere, les concentrations variaient de 370 à 770 ng/g. Pour leur part, Jansson et al. (1993) ont décelé la présence de PCCC dans le biote en Suède, y compris dans le poisson et des mammifères terrestres et marins. Ces analyses ont été faites par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse.

Aucune donnée n'a été relevée sur les concentrations de paraffines chlorées à chaîne courte dans l'eau potable, au Canada ou ailleurs. La concentration maximale de PCCC (C10-13; teneur en chlore de 50 à 70 %) dans la rivière Rouge, qui a été mesurée à un endroit situé loin des zones industrialisées, a été de 0,05 µg/L (Tomy, 1997)Note de bas de page 7. Ces analyses ont été faites par CGHR/SMHR-INCE. Une concentration plus faible a également été rapportée dans les eaux de surface du lac Ontario (Muir et al., 2001).

De même, aucune donnée n'a été relevée sur les concentrations de paraffines chlorées à chaîne courte dans le sol, au Canada ou ailleurs. Cependant, des concentrations variant de 5,9 à 290 ng/g (poids sec) ont été mesurées par CGHR/SMHR-INCE dans des sédiments de surface prélevés de différents ports du lac Ontario (Muir et al., 2001).

Le tableau 9 présente les estimations de la limite supérieure de l'apport de PCCC dans la population de l'ensemble du Canada, ainsi que les hypothèses sur lesquelles s'appuient ces estimations. Dans chaque groupe d'âge de la population canadienne, l'apport estimé provient presque entièrement des aliments. La limite supérieure estimée pour les nouveaux-nés allaités est de 1,7 µg/kg m.c. par jour, comparativement à 0,01 µg/kg m.c. par jour pour ceux nourris de lait maternisé. Dans les autres groupes d'âge, l'apport varie de 5,1 µg/kg m.c. par jour, pour les adultes de plus de 60 ans, à 26,0 µg/kg m.c. par jour pour les bébés qui n'étaient plus nourris de lait maternisé (c.-à-d. ceux ayant commencé à manger des aliments solidesNote de bas de page 8).

Tableau 9 : Valeurs estimatives de la limite supérieure de l'apport journalier moyen de paraffines chlorées à chaîne courte au sein de la population canadienne
(Apport estimatif µg/kg m.c./jour)
Voie d'exposition 0-6 moisNote de bas de page a
Lait maternelNote de bas de page b
0-6 mois
Lait materniséNote de bas de page c
0-6 mois
Non nourris de lait materniséNote de bas de page d
0,5-4 ansNote de bas de page e 5-11 ansNote de bas de page f 12-19 ansNote de bas de page g 20-59 ansNote de bas de page h 60 ans et plusNote de bas de page i
Air ambiantNote de bas de page j < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Air intérieurNote de bas de page k < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Eau potableNote de bas de page l 1,7 0,005 0,001 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
AlimentsNote de bas de page m 1,7 0,005 25,96 24,26 16,44 9,02 7,18 5,14
SolNote de bas de page n 0,001 0,001 0,001 0,002 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Apport total 1,7 0,01 25,97 24,26 16,44 9,02 7,18 5,14

Les données canadiennes sur lesquelles s'appuient cette estimation incluent des valeurs de haute fiabilité déterminées chez le poisson (valeur mesurée chez la carpe entière par CG/SMHR-INCE) et dans le lait maternel (méthode d'échantillonnage et d'analyse non précisées). L'apport estimé de PCCC provenant du poisson atteint jusqu'à 58 % de l'apport quotidien total. Dans le cas toutefois des produits laitiers, l'apport (qui correspond à 89,9 % de l'apport total chez les enfants nourris de lait nom maternisé) a été déterminé au Royaume-Uni (1980) par des méthodes d'échantillonnage et d'analyse limitées, que l'on ne peut qualifier au mieux que de semi-quantitatives. Les estimations sans doute les mieux représentatives de l'apport sont celles qui ont été calculées à partir de l'analyse des céréales, dans le cadre d'une étude américaine sur le panier à provisions réalisée de 1982 à 1991; il convient toutefois de préciser que l'ingestion de cet aliment forme moins de 0,1 % de l'apport estimatif total et que les méthodes d'analyse n'ont pas été précisées.

L'ingestion de paraffines chlorées à chaîne courte, chez un sous-groupe d'Inuits plus susceptibles d'être exposés à ces substances du fait que leur alimentation provient essentiellement de la pêche et de la chasse de subsistance (Kuhnlein, 1989; Kinloch et al., 1992), a été estimée à partir des concentrations de PCCC mesurées dans le petit lard de mammifères marins au Canada (Tomy et al. 2000), ainsi que de données moins spécifiques (portant à la fois sur des PCCC et des PCCM) sur des mammifères terrestres et marins en Suède (Jansson et al., 1993). L'apport pour un adulte inuit (1,47 µg/kg m.c. par jour), qui a été estimé à partir de ces données, se situe dans la fourchette des valeurs estimées précédemment pour la population en général.

5.1.2 Paraffines chlorées à chaîne moyenne

En 1993, des paraffines chlorées à chaîne moyenne ont été décelées (13 µg/L) par chromatographie en phase gazeuse à haute résolution (CGHR) couplée à la spectrométrie de masse à basse résolution (SMBR) dans l'effluent d'une usine de fabrication de paraffines chlorées du Canada, mais non dans les eaux de surface ou les sédiments (Metcalfe-Smith et al., 1995). Ces substances ont également été décelées dans trios échantillons de carpe provenant du port de Hamilton en 1996, analysés par CG/SM à basse résolution (concentration moyenne de 0,393 µg/g; fourchette allant de 0,276 à 0,563 µg/g) (Bennie et al., 2000). De même, des PCCM ont été mesurées dans des échantillons homogénéisés (entiers) de 10 truites prélevées dans le basin ouest du lac Ontario en 1996 (moyenne de 1,23 µg/g; fourchette de 0,257 à 4,39 µg/g) (Bennie et al., 2000).

Le tableau 10 présente les estimations de la limite supérieure de l'ingestion de PCCM, ainsi que les hypothèses sur lesquelles s'appuient ces données. Dans chaque groupe d'âge, l'apport estimé provient presque entièrement des aliments, dont les concentrations en PCCM sont elles-mêmes basées presque entièrement sur les données limitées publiées par Campbell et McConnell (1980a,b). L'apport estimé le plus élevé (25,5 µg/kg m.c. par jour) a été obtenu pour les bébés non nourris de lait maternisé.

Tableau 10 : Valeurs estimatives de la limite supérieure de l'apport journalier moyen de paraffines chlorées à chaîne moyenne au sein de la population canadienne
(Apport estimatif µg/kg m.c./jour)
Voie d'exposition 0-6 moisNote de bas de page a.1
Lait materniséNote de bas de page b.1
0-6 mois
Non nourris de lait materniséNote de bas de page c.1
0,5-4 ansNote de bas de page d.1 5-11 ansNote de bas de page e.1 12-19 ansNote de bas de page f.1 20-59 ansNote de bas de page g.1 60 ans et plusNote de bas de page h.1
Air ambiantNote de bas de page i.1 - - - - - - -
Air intérieurNote de bas de page j.1 - - - - - - -
Eau potableNote de bas de page k.1 0,05 0,01 0,01 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
AlimentsNote de bas de page l.1 25,48 18,48 11,64 6,3 4,69 3,47
SolNote de bas de page m.1 0,01 0,01 0,02 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Apport total 0,07 25,51 18,51 11,65 6,3 4,69 3,47

5.1.3 Paraffines chlorées à chaîne longue

Le tableau 11 présente les estimations de la limite supérieure de l'apport total de PCCL, ainsi que les hypothèses à l'appui de ces estimations. Comme dans le cas des paraffines chlorées à chaînes courte et moyenne, l'apport estimé dans chaque groupe d'âge provient presque entièrement des aliments et, là encore, l'apport maximal (16,8 µg/kg m.c. par jour) a été obtenu pour les bébés non nourris de lait maternisé. Outre les limites mentionnées précédemment concernant les méthodes d'analyse, ces estimations sont d'autant plus limitées que, pour cinq des huit groupes d'aliments, elles sont basées sur la limite de détection de l'étude (Campbell et McConnell, 1980a,b).

Tableau 11 : Valeurs estimatives de la limite supérieure de l'apport journalier moyen de paraffines chlorées à chaîne longue au sein de la population canadienne
(Apport estimatif µg/kg m.c./jour)
Voie d'exposition 0-6 moisNote de bas de page a.2
Lait materniséNote de bas de page b.2
0-6 mois
Non nourris de lait materniséNote de bas de page c.2
0,5-4 ansNote de bas de page d.2 5-11ansNote de bas de page e.2 12-19 ansNote de bas de page f.2 20-59 ansNote de bas de page g.2 60 ans et plusNote de bas de page h.2
Air ambiantNote de bas de page i.2 - - - - - - -
Air intérieurNote de bas de page j.2 - - - - - - -
Eau potableNote de bas de page k.2 0,05 0,01 0,01 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
AlimentsNote de bas de page l.2 16,81 9,66 5,61 3,04 2,12 1,73  
SolNote de bas de page m.2 0,01 0,01 0,02 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Apport total 0,07 16,83 9,69 5,63 3,04 2,12 1,73

5.2 Caractérisation du danger et analyses dose-réponse

Un nombre limité d'études sur la toxicité des paraffines chlorées à chaîne courte ont été relevées durant la période qui a suivi la publication du Rapport d'évaluation de la LSIP1. La plupart d'entre elles ont été menées dans le but d'élucider le mode d'action cancérogène à l'origine des tumeurs observées dans le cadre de l'essai biologique mené par le National Toxicology Program (États-Unis) (NTP) (1986a), c'est-à-dire les tumeurs hépatiques chez les rats et les souris des deux sexes, les tumeurs rénales chez les rats mâles mais non chez les femelles, ainsi que les tumeurs de la thyroïde uniquement chez les rats et les souris femelles. Pour plusieurs de ces études plus récentes, toutefois, les résultats n'ont été publiés que sous forme de résumés ou de sommaires; c'est le cas notamment des études menées par Elcombe et al. (1994) (résumé), Elcombe et al. (2000) (sommaire) et Warnasuriya et al. (2000) (résumé). De fait, un compte rendu complet n'a été relevé que pour une seule des études utiles à la présente évaluation (Wyatt et al., 1993). Enfin, même si des évaluations de la Commission européenne (2000), du U.S. National Research Council (U.S. NRC, 2000) et du Australian National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme (NICNAS, 2001) semblent faire référence à des comptes rendus secondaires présentés dans d'autres études sur le mode d'apparition des tumeurs, ces autres études ne sont pas examinées ici, faute d'accessibilité ou de confirmation (Jackson, 2001).

Peu de données utiles à l'évaluation de la toxicité des paraffines chlorées à chaînes moyenne ou longue ont été relevées durant la période qui a suivi la publication du Rapport d'évaluation de la LSIP1. L'exposé suivant se limite donc aux données jugées essentielles à la caractérisation du danger ou aux analyses dose-réponse en regard des effets dans la population en général et, donc, à l'évaluation du caractère « toxique » au sens de l'alinéa 64c) de la LCPE de 1999. D'autres sources de données non essentielles [DuPont (1995), Kato et Kenne (1996) et Warngard et al. (1996)] ont aussi été relevées, mais n'ont pas été incluses.

Vu l'absence de données toxicologiques récentes utiles à l'évaluation des aspects critiques, les analyses dose-réponse pour les paraffines chlorées à chaînes moyenne et longue, qui sont présentées ici, renvoient essentiellement aux études citées dans le Rapport d'évaluation de la LSIP1 publié en vertu de la LCPE de 1988.

5.2.1 Paraffines chlorées à chaîne courte

A - Foie

Une augmentation du poids du foie, une hypertrophie hépatocellulaire, une prolifération des peroxysomes ainsi qu'une augmentation de l'activité de la phase S dans les hépatocytes ont été observées chez des rats Fischer 344 auxquels avaient été administrées des paraffines chlorées à chaîne courte durant une période maximale de 90 jours (sans doute par gavage), à raison d'au plus 1 000 mg/kg m.c. par jour (Elcombe et al., 1994; résumé). Les doses les plus faibles administrées n'ont pas été précisées et aucune donnée, ni analyse, quantitative en fonction de la dose ou du sexe n'a été présentée.

Elcombe et al. (2000) ont administré par gavage du Chlorowax 500C (C10-13; teneur en chlore de 58 %) incorporé à l'huile de maïs à des rats Fischer 344 mâles et femelles, pendant une période maximale de 90 jours, à raison de 0, 312 ou 625 mg/kg m.c. par jour. Chez les animaux des deux sexes, ils ont observé une augmentation du poids du foie, accompagnée d'une prolifération des peroxysomes (marquée par une augmentation de l'oxydation de la palmitoyl-coenzyme A [CoA] insensible au cyanure) et d'une élévation du taux de thyroxine (T4) uridine-diphosphoglucose-glucuronosyl-transférase (UDPGGT). (Ces effets étant probablement observés aux deux doses.) Par contre, ces effets n'ont pas été rapportés chez des cobayes Dunkin Hartley mâles à qui avaient été administrées des doses de 0, 500 ou 1 000 mg/kg m.c. par jour, pendant 14 jours consécutifs. Ce sommaire ne fournit toutefois aucune précision sur le nombre d'animaux exposés, ni de données ou d'analyses quantitatives en fonction de la dose ou du sexe.

Wyatt et al. (1993) ont exposé des groupes formés chacun de cinq rats mâles (souche Alpk:APfSD) à des doses quotidiennes de 0, 10, 50, 100, 250, 500 ou 1 000 mg/kg m.c. de deux paraffines chlorées à chaîne courte (Chlorowax 500C : C10-13, teneur en chlore de 58 % ou Cereclor 56L, C10-13 : teneur en chlore de 56 %) administrées par gavage pendant 14 jours. L'administration du Chlorowax à 58 % de chlore a entraîné une hausse significative du poids relatif et absolu du foie, aux doses supérieures ou égales à 100 mg/kg m.c. par jour, l'effet observé étant proportionnel à la dose administrée. Une hausse significative de la β-oxydation des acides gras dans les peroxysomes (notée par l'oxydation de la palmitoyl-CoA) a aussi été observée aux doses supérieures ou égales à 250 mg/kg m.c par jour (dose-réponse irrégulière). Par contre, l'administration de PCCC à 56 % de chlore a eu des effets irréguliers sur l'augmentation du poids absolu du foie, tandis que le poids relatif s'est accru d'une manière proportionnelle à la dose administrée, de façon significative pour les doses égales ou supérieures à 50 mg/kg m.c. par jour. Seule la dose la plus élevée a entraîné une hausse significative de l'oxydation de la palmitoyl-CoA.

Chez les souris mâles (souche Alpk:APfCD-1) exposées dans des conditions similaires, le Chlorowax à 58 % de chlore a provoqué une hausse proportionnelle à la dose du poids relatif du foie et de l'oxydation de la palmitoyl-CoA, ces effets étant significatifs aux doses supérieures ou égales à 250 mg/kg m.c. par jour (Wyatt et al., 1993). En ce qui concerne le Cereclor 56L à 56 % de chlore, l'administration de doses supérieures ou égales à 100 mg/kg m.c. par jour a entraîné une hausse significative des poids relatif et absolu du foie, l'effet observé étant ici aussi proportionnel à la dose. De même, l'oxydation de la palmitoyl-CoA s'est accrue significativement (d'une manière reliée à la dose) aux doses supérieures ou égales à 250 mg/kg m.c. par jour.

La seule autre étude utile recensée est une étude in vitro au cours de laquelle les paraffines chlorées à chaîne courte ont inhibé la communication intercellulaire par jonction lacunaire, dans les cellules hépatiques du rat (Kato et Kenne, 1996; Warngard et al., 1996).

B - Rein

Une augmentation des cellules éosinophiles dans les tubules proximaux (réaction évocatrice d'une surcharge de protéines, mais pas nécessairement de la α2u-globuline) et des foyers régénératifs de tubules basophiles, ainsi qu'une augmentation de l'activité de la phase S dans les cellules des tubules proximaux, ont été observées chez les rats mâles, mais non chez les femelles, à qui une dose maximale de PCCC de 1 000 mg /kg m.c. par jour avait été administrée pendant une période maximale de 90 jours (les autres doses n'ont pas été précisées) (Elcombe et al., 1994). Ces observations ont été citées dans un résumé, sans aucune donnée quantitative, ni analyse statistique, à l'appui.

Elcombe et al. (2000) ont également étudié les effets sur les reins chez des rats F344 et des cobayes à qui des paraffines chlorées à chaîne courte ont été administrées pendant une période maximale de 90 jours, à raison de 0, 312 ou 625 mg/kg m.c. par jour. Chez les rats mâles seulement, ce traitement s'est accompagné d'une néphropathie chronique liée aux protéines et associée à une hyperplasie régénérative et à une augmentation de la synthèse de l'ADN (activité de la phase S), sans doute pour les deux doses. Selon certaines données, la α2u-globuline participerait à ce processus. Ces changements n'ont pas été observés chez le cobaye. Là encore, aucune donnée quantitative, ni analyse statistique, n'a été présentée dans ce rapport sommaire.

Enfin, Warnasuriya et al. (2000) ont exposé des rats mâles et femelles par gavage à une dose quotidienne de 625 mg de PCCC (C12; Cl à 60 %)/kg m.c., pendant 28 jours. Seuls les mâles ont présenté une augmentation du taux de α2u-globuline et une prolifération des cellules dans les reins. Par ailleurs, des données portant sur des sujets particuliers ont indiqué une corrélation directe entre la prolifération cellulaire et la hausse du taux de α2u-globuline. Cinq différents isoformes isoélectriques de la α2u-globuline ont été identifiés par la technique de buvardage de type western dans les reins des sujets mâles témoins, les cinq isoformes étant en hausse chez les mâles traités. Ces observations ont été rapportées dans un résumé, sans donnée quantitative, ni analyse statistique, à l'appui

C - Thyroïde

Elcombe et al. (1994) ont constaté que l'exposition des rats à des paraffines chlorées à chaîne courte pendant une durée maximale de 90 jours avait entraîné une augmentation de l'activité de la T4-glucuronosyl-transférase, accompagnée d'une diminution du taux plasmatique de T4 et d'une élévation du taux de thyrotropine (TSH). Ces auteurs ont également observé une hypertrophie et une hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde, ainsi qu'une activité accrue de la phase S dans ces cellules. La dose maximale administrée était de 1 000 mg/kg m.c. par jour, mais les autres doses n'ont pas été indiquées. À nouveau, les résultats de cette étude ont été communiqués sous forme de résumé, sans donnée quantitative, ni analyse statistique.

Chez les rats Fischer 344 mâles et femelles, exposés pendant une période maximale de 90 jours à des doses quotidiennes de 0, 312 ou 625 mg/kg m.c. administrées par gavage dans de l'huile de maïs, une diminution du taux plasmatique de T4, une augmentation du taux plasmatique de TSH ainsi qu'une hypertrophie et hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde ont été observées chez les deux sexes, mais ces changements n'ont pas été décelés chez les cobayes mâles (Elcombe et al., 2000). Notons ici encore l'absence de données quantitatives et d'analyses statistiques dans ce résumé.

Par contre, l'administration par gavage d'une dose quotidienne de 6,8 mg/kg m.c. d'une paraffine du commerce (C10-13; à 71 % de Cl) à des rats Sprague-Dawley femelles, pendant 14 jours, n'a eu aucun effet sur les taux hormonaux de T4, ni sur l'activité enzymatique microsomale (Hallgren et Darnerud, 1998).

Chez des rats mâles (souche Alpk:APfSD) exposés par gavage pendant 14 jours à deux PCCC (Chlorowax 500C : C10-13, à 58 % de Cl ou Cereclor 56L : C10-13, à 56 % de Cl), et chez qui la fonction thyroïdienne n'a été évaluée que dans le groupe témoin et le groupe exposé à la dose maximale (1 000 mg/kg m.c. par jour), une réduction significative des taux de T4 libre et totale, ainsi qu'une augmentation marquée du taux de TSH et du pouvoir de glucuronoconjugaison de la T4 par les microsomes hépatiques, ont été notées chez les animaux exposés (Wyatt et al., 1993), mais aucune variation des taux de triiodothyronine (T3), libre ou totale, n'a été rapportée avec l'une ou l'autre paraffine. Enfin, une hausse significative de l'activité de la glucuronosyl-transférase avec le p-nitrophénol n'a été observée que dans les microsomes des rats exposés à la paraffine contenant 58 % de chlore.

5.2.2 Paraffines chlorées à chaîne moyenne

Une étude sur la toxicité subchronique des paraffines chlorées à chaîne moyenne d'origine alimentaire chez le rat (Poon et al., 1995) a été entreprise par Santé Canada, pour pallier les lacunes soulevées dans le Rapport d'évaluation de la LSIP1 sur les paraffines chlorées (Gouvernement du Canada, 1993a). Des rats Sprague-Dawley (10 par sexe, par groupe) ont été nourris pendant 13 semaines avec des aliments contenant 0, 5, 50, 500 ou 5 000 ppm de PCCM. Les doses, qui ont été calculées par les auteurs en fonction de la consommation hebdomadaire, se sont établies respectivement à 0, 0,4, 3,6, 36 et 363 mg/kg m.c. par jour pour les mâles et à 0, 0,4, 4,2, 42 et 419 mg/kg m.c. par jour pour les femelles. Les analyses ont porté sur des paramètres biochimiques et hématologiques du sérum, l'activité des enzymes hépatiques et des enzymes urinaires, le poids des organes et l'histopathologie. De légers changements histologiques d'adaptation ont été décelés dans le foie des rats des deux sexes, aux deux doses maximales (CMEO = 36 mg/kg m.c. par jour), ainsi que dans la thyroïde des mâles exposés à une dose quotidienne supérieure ou égale à 36 mg/kg m.c. et des femelles exposées à une dose supérieure ou égale à 4,2 mg/kg m.c. (CSENO = 0,4 mg/kg m.c. par jour). Des changements minimes ont été rapportés dans les tubules proximaux rénaux des mâles à la dose maximale, ainsi que dans la substance médullaire interne du rein chez les femelles exposées aux deux doses les plus élevées.

5.2.3 Paraffines chlorées à chaîne longue

Aucune donnée déterminante, utile à l'évaluation de la toxicité des paraffines chlorées à chaîne longue, n'a été relevée depuis la publication du Rapport d'évaluation de la LSIP1.

5.3 Caractérisation du risque pour la santé humaine

5.3.1 Paraffines chlorées à chaîne courte

A - Caractérisation du danger
Génotoxicité

Parmi les critères retenus pour évaluer le poids de la preuve concernant les présumés modes d'induction des tumeurs examinés ci-après, mentionnons le critère voulant que les paraffines chlorées à chaîne courte ne sont pas génotoxiques. Aucune donnée récente sur la génotoxicité n'a été relevée depuis la publication du Rapport d'évaluation de la LSIP1. Les données limitées citées dans ce rapport indiquaient que les PCCC avaient eu des effets clastogènes lors d'essais in vitro; par contre, aucun effet clastogène ou mutagène n'avait été observé dans un nombre limité d'essais in vivo .

En conséquence, à la lumière des données examinées, incluant deux autres études inédites ne démontrant aucune augmentation du nombre de colonies en réversion dans cinq souches de SalmonellaNote de bas de page 9, ni de colonies mutantes dans les cellules V79 de hamster chinoisNote de bas de page 10, il a été conclu que « les paraffines chlorées à chaîne courte, en tant que groupe, ne sont pas mutagènes » (Commission européenne, 2000).

Foie

Selon certaines hypothèses, les paraffines chlorées à chaîne courte causent la formation de tumeurs chez les rongeurs, et cet effet serait dû à la prolifération des peroxysomes. Cette prolifération résulte de l'activation d'un récepteur nucléaire présent dans le foie des rongeurs, en l'occurrence l'isoforme  α du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα). Le PPARα activé agit sur les éléments régulateurs de l'ADN et déclenche la transcription des gènes induisant l'augmentation de l'activité des enzymes peroxysomales et la prolifération des cellules, phénomènes qui se traduisent par des changements morphologiques et biochimiques dans le foie. Parmi ces changements, mentionnons une augmentation du poids du foie causée par une hypertrophie et une hyperplasie des hépatocytes, une augmentation du nombre et de la taille des peroxysomes, une augmentation (jusqu'à 40 fois) de l'activité des enzymes peroxysomales (en particulier celles qui interviennent dans l'oxydation des acides gras dans les peroxysomes), ainsi qu'une induction de l'oxydation des acides gras dans les microsomes par la sous-famille CYP4A des isoenzymes du cytochrome P-450. Au nombre des critères de base à réunir pour établir la prolifération des peroxysomes, mentionnons l'hépatomégalie, l'augmentation de la prolifération cellulaire et l'augmentation des taux de l'acyl-CoA oxydase et/ou d'oxydation de la palmitoyl-CoA dans le foie.

L'essai biologique, qui a été mené par le NTP (NTP, 1986a; Bucher et al., 1987) et auquel il est fait référence dans le Rapport d'évaluation de la LSIP1, fait état d'une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques bénignes chez les rats et les souris exposés à des doses quotidiennes de PCCC s'établissant respectivement à 312 et 625 mg/kg m.c. et à 125 et 250 mg/kg m.c., les mâles des deux espèces affichant une sensibilité nettement supérieure. Ce mode d'induction des tumeurs hépatiques par les PCCC est compatible avec celui d'autres hépatocancérogènes provoquant une prolifération des peroxysomes, notamment le phtalate de di(2-éthylhexyle).

Les données recensées sur le rôle de la prolifération des peroxysomes dans l'étiologie des effets et des tumeurs hépatiques associés aux PCCC se limitent à une seule étude dont le manuscrit a été publié (Wyatt et al., 1993) et à deux études dont les résultats n'ont été publiés que sous forme de sommaire (Elcombe et al., 2000) ou de résumé (Elcombe et al., 1994). La hausse significative (et proportionnelle à la dose administrée) du poids absolu et relatif du foie, qui a été accompagnée (à plus fortes doses) d'une augmentation de l'oxydation de la palmitoyl-CoA chez les rats mâles Alpk:APfSD et les souris Alpk:APfCD-1 exposés à deux paraffines chlorées à chaîne courte [Wyatt et al. (1993)], est compatible avec les observations rapportées chez les rats par Elcombe et al. (1994, 2000). Dans la mesure où l'étude plus récente et mieux documentée de Wyatt et al. (1993) - dans laquelle la relation dose-réponse est mieux caractérisée - peut être comparée aux études précédentes menées par Elcombe et al. (1994, 2000), mais pour lesquelles seuls des rapports sommaires sont présentés, les observations sur la relation dose-réponse associée à l'augmentation du poids du foie et de l'oxydation de la palmitoyl-CoA chez les rats sont également concordantes (augmentations du poids relatif du foie et de l'oxydation de la palmitoyl-CoA, respectivement significatives chez le rat à des doses quotidiennes ≥ 50 mg/kg m.c. et ≥ 250 mg/kg m.c., comparativement à des valeurs quotidiennes de 100 mg/kg m.c. et 250 mg/kg m.c. chez la souris).

Par conséquent, même si la caractérisation de la relation exposition-réponse dans l'essai biologique du NTP s'appuie uniquement sur deux doses, les données recueillies à ce jour indiquent qu'il n'y a formation de tumeurs chez le rat et la souris qu'aux doses ayant provoqué une prolifération des peroxysomes et des effets morphologiques et biochimiques connexes dans les études à plus court terme (Wyatt et al., 1993; Elcombe et al., 1994, 2000).

Il aurait sans doute été possible de mieux étayer le poids de la preuve et d'obtenir ainsi une meilleure concordance, en examinant les différences entre les sexes au plan de la prolifération des peroxysomes dans le cadre d'études mécanistes de plus courte durée. Cet aspect n'a malheureusement pas été étudié dans l'étude bien documentée de Wyatt et al. (1993), où seuls des rats et des souris mâles ont été exposés. Qui plus est, le caractère limité des données déclarées dans Elcombe et al. (1994, 2000) rend impossible l'examen des données pertinentes dans ce contexte, si bien sûr de telles données ont été recueillies. Il aurait également été instructif d'évaluer le degré de rétablissement des sujets, étant donné que la prolifération des peroxysomes commence rapidement après l'administration d'un proliférateur, que la réponse maximale est atteinte en quelques semaines seulement et qu'elle n'est maintenue qu'en présence du proliférateur. Et, comme pour tout effet faisant intervenir un récepteur, le processus est réversible.

Même si aucun essai biologique n'a été mené sur la carcinogenèse induite par les paraffines chlorées à chaîne courte chez des espèces autres que le rat et la souris, les variations interspécifiques dans la sensibilité à la prolifération des peroxysomes rapportées par Elcombe et al. (2000) sont compatibles avec celles observées avec d'autres proliférateurs de peroxysomes. De fait, les rats et les souris présentent une sensibilité unique aux effets morphologiques et biochimiques des proliférateurs de peroxysomes, tandis que la sensibilité du hamster syrien est intermédiaire. Ces observations sont compatibles avec l'existence de fortes variations interspécifiques dans l'expression du PPARα.

Il serait utile d'obtenir d'autres comptes rendus publiés sur des études pertinentes et d'examiner d'autres éléments de concordance, afin de mieux étayer le poids de la preuve invoqué à l'appui du présumé lien de causalité entre la prolifération des peroxysomes et les tumeurs du foie induites par les PCCC. Malgré les lacunes des données recensées, celles-ci portent fortement à croire que la prolifération des peroxysomes intervient dans l'étiologie des lésions et des tumeurs hépatiques associées à une exposition aux PCCC. Il serait souhaitable d'obtenir d'autres données pour étayer le rapport de causalité associé aux tumeurs du foie, mais on considère qu'une DJA établie en fonction des effets hépatiques observés chez les animaux de laboratoire assure une protection contre les effets cancérogènes.

Rein

Selon certaines hypothèses, les tumeurs rénales observées après l'exposition de rats mâles à des paraffines chlorées à chaîne courte sont des réactions spécifiques de l'espèce et du sexe, qui sont attribuables à une néphropathie associée à la α2u-globuline et ne s'appliquent donc pas à l'humain. Ce mode d'induction des tumeurs rénales, qui est relativement bien caractérisé, repose en effet sur la liaison à la α2u-globuline, une protéine qui n'est présente que chez les rats mâles. Cette liaison rend la protéine encore plus résistante à la dégradation protéolytique, ce qui en provoque l'accumulation dans les cellules des tubules proximaux des reins (réaction qui se manifeste par la présence de gouttelettes d'hyaline à l'examen histopathologique) et entraîne une nécrose cellulaire et, par la suite, une régénération cellulaire. Cette prolifération cellulaire donne lieu à une incidence faible, mais significative, de tumeurs des tubules rénaux.

Parmi les critères de base devant être réunis pour associer la formation de tumeurs à une néphropathie due à la α2u-globuline, mentionnons l'absence de génotoxicité et la présence de lésions précurseurs et de tumeurs uniquement chez les rats mâles. Par ailleurs, la confirmation de ces lésions précurseurs doit s'appuyer, non seulement sur des observations histopathologiques, comme une accumulation excessive de gouttelettes d'hyaline dans les cellules des tubules proximaux des reins, une cytotoxicité et une nécrose de cellules isolées de l'épithélium tubulaire, ainsi qu'une régénération cellulaire soutenue en présence d'une exposition continue, mais aussi sur la preuve explicite que la protéine qui s'accumule dans les cellules des tubules proximaux est bien la α2u-globuline et la preuve de la réversibilité de la liaison de l'agent chimique ou du métabolite en cause à la α2u-globuline (U.S. EPA, 1991; CIRC, 1999).

L'essai biologique mené par le NTP (NTP, 1986a; Bucher et al., 1987), cité dans le Rapport d'évaluation de la LSIP1, signale la présence d'adénomes tubulaires rénaux chez les rats mâles exposés aux deux doses (312 et 625 mg/kg m.c. par jour), la hausse n'étant toutefois significative (p < 0,05) qu'à la plus faible dose. La caractérisation de la relation exposition-réponse dans cet essai ne s'appuie donc que sur ces deux doses.

En ce qui a trait au mode d'induction des tumeurs rénales chez les rats mâles exposés aux paraffines chlorées à chaîne courte, les données relevées se limitent à trois études dont les résultats ne sont rapportés que sous forme de sommaire ou de résumé (Elcombe et al., 1994, 2000; Warnasuriya et al., 2000). Elcombe et al. (1994, 2000) ont observé la présence de foyers régénératifs de tubules basophiles ainsi qu'une augmentation de l'activité de la phase S dans les cellules des tubules proximaux chez les rats mâles, mais non chez les femelles, observations que les auteurs qualifient de « preuve limitée » du rôle de la α2u-globuline. Plus récemment, la présence de la α2u-globuline a été confirmée par des techniques immunohistochimiques sur lesquelles on ne donne toutefois aucune précision (Warnasuriya et al., 2000).

En raison de la caractérisation déficiente des données citées dans les résumés - même quant aux doses administrées - et faute de données quantitatives sur les effets et d'analyses non signalées, il s'avère difficile de conclure que les tumeurs rénales ne se produisent qu'à des doses provoquant soit une néphropathie chronique associée aux protéines et accompagnée d'une hyperplasie régénérative et d'une augmentation de la synthèse de l'ADN (Elcombe et al., 2000), soit une néphropathie associée à la α2u-globuline (Warnasuriya et al., 2000).

Enfin, bien que les données actuelles portent fortement à croire que les tumeurs rénales observées chez les rats mâles sont dues à la formation de gouttelettes d'hyaline - un phénomène spécifique du rat mâle et inexistant chez les humains - il serait clairement souhaitable d'obtenir d'autres comptes rendus publiés sur les études existantes, pour examiner le poids de la preuve sur le mode d'induction des tumeurs rénales. Cependant, même s'il serait souhaitable de recueillir d'autres données, on considère qu'une DJA établie à partir des effets rénaux observés chez les animaux de laboratoire assure une protection contre la cancérogénicité.

Thyroïde

Il existe une variété de composés non génotoxiques qui provoquent chez le rat la formation de tumeurs de la thyroïde, qui sont associées à une diminution des taux d'hormones thyroïdiennes en circulation imputable à une augmentation du métabolisme hépatique (en particulier les enzymes conjuguées de la phase II comme l'uridine-diphosphate (UDP), les glucuronosyl-transférases [UDPGT] et les glutathion-S-transférases) et de la clairance. Ces composés provoquent une glucuronoconjugaison des hormones thyroïdiennes dans le foie et une augmentation de l'excrétion biliaire des hormones conjuguées, ce qui a pour effet d'abaisser les taux de T3 et T4 en circulation. Cette hypothyroïdie entraîne à son tour une hausse des taux de TSH et cause une hyperplasie soutenue des cellules folliculaires de la thyroïde, ce qui donne lieu à la formation de tumeurs.

Bien que la physiologie et les mécanismes de rétroaction de base de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien soient similaires, sur le plan qualitatif, chez toutes les espèces, certaines différences quantitatives font que les rongeurs sont plus sensibles que les humains au cancer de la thyroïde causé uniquement par un dérèglement hypophyso-thyroïdien (U.S. EPA, 1998). Parmi ces différences, mentionnons l'absence chez le rat d'une thyroglobuline de haute affinité (Dohler et al., 1979), qui a sans doute une incidence sur le renouvellement de l'hormone. La vitesse de renouvellement de la T4 étant plus rapide, l'activité de l'axe hypophyso-thyroïdien est plus élevée chez le rat que chez les humains, ce qui concorde avec la plus grande sensibilité aux néoplasies de la glande thyroïde.

Parmi les critères de base devant être réunis pour établir que ce mode d'action est à l'origine de la formation des tumeurs, mentionnons des données prouvant un grossissement de la thyroïde et des changements hormonaux (ces derniers incluant une diminution des taux sériques circulants de T4 et T3 et une augmentation des taux de TSH dans les jours ou les semaines suivant l'exposition). L'élargissement de la thyroïde est confirmé par l'augmentation mesurée des poids absolu ou relatif de la thyroïde, des paramètres histologiques indiquant une hypertrophie et une hyperplasie cellulaires, la détermination morphométrique d'une altération des composantes cellulaires de la thyroïde, ainsi que les changements dans la prolifération des cellules folliculaires, détectés par marquage de l'ADN ou les indices mitotiques (U.S. EPA, 1998).

L'essai biologique du NTP (NTP, 1986a; Bucher et al., 1987), qui est cité dans le Rapport d'évaluation de la LSIP1, fait état d'une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes (combinés) des cellules folliculaires uniquement chez les rats femelles, à des doses de 312 et 625 mg/kg m.c. par jour, et chez les souris femelles (250 mg/kg m.c. par jour).

Les données recensées, utiles à l'évaluation du poids de la preuve sur l'induction des tumeurs de la thyroïde chez les rats exposés à des paraffines chlorées à chaîne courte, se limitent à une seule étude dont le manuscrit a été publié (Wyatt et al., 1993) et à deux études pour lesquelles on ne possède qu'un rapport sommaire (Elcombe et al., 2000) ou un résumé (Elcombe et al., 1994). Dans le cas de la première étude (publication du rapport complet), les effets sur la thyroïde n'ont été examinés que dans le groupe témoin et le groupe exposé à la dose maximale, cette dose maximale [1 000 mg/kg m.c. par jour] étant nettement supérieure aux doses ayant provoqué des tumeurs de la thyroïde dans l'essai biologique du NTP (312 et 625 mg/kg m.c. par jour). Qui plus est, le rapport sommaire et le résumé ne fournissent aucune donnée quantitative sur les effets ni d'analyse. Elcombe et al. (2000), par exemple, notent seulement que des rats Fischer 344 mâles et femelles ont été exposés pendant une période maximale de 90 jours à des doses quotidiennes de 0, 312 ou 625 mg/kg m.c. administrées par gavage dans de l'huile de maïs et qu'il y a eu « diminution du taux plasmatique de thyroxine, augmentation de la concentration plasmatique de TSH et hypertrophie et hyperplasie des cellules folliculaires chez les deux sexes ». Il s'agit donc de données extrêmement limitées pour étayer la relation dose-réponse entre l'induction des tumeurs de la thyroïde et les effets précurseurs dans des études de courte durée, comme l'élargissement de la thyroïde et les changements hormonaux. Dans la seule autre étude pour laquelle on possède un compte rendu complet (Hallgren et Darnerud, 1998), la dose ne provoquant aucun effet sur les taux de T4 ou l'activité enzymatique microsomale était bien inférieure à la dose administrée lors de l'essai biologique du NTP; ces dernières données n'apportent donc rien de plus à la présente analyse.

En conséquence, même si les données obtenues des études menées par Elcombe et al. (1994, 2000) et Wyatt et al. (1993) satisfont en partie aux critères selon lesquels l'induction des tumeurs résulte en partie d'une perturbation thyroïdienne, ces données sont insuffisantes pour fonder l'analyse de la relation dose-réponse et l'établissement d'un lien avec les tumeurs de la thyroïde. Autre lacune, le rétablissement des sujets en l'absence d'exposition continue n'a pas été examiné. Par conséquent, compte tenu de ces lacunes, tant au plan des données relevées que des analyses dose-réponse, de nombreuses incertitudes persistent quant au lien entre les tumeurs de la thyroïde observées et le dérèglement de l'axe hypophyso-thyroïdien, un effet auquel les rongeurs sont plus sensibles que les humains.

B - Caractérisation du risque

Quoique limitées, les données recensées, utiles à l'évaluation du poids de la preuve sur les présumés modes d'induction des tumeurs du foie, des reins et de la thyroïde associées à une exposition aux paraffines chlorées à chaîne courte, laissent néanmoins croire que les doses admissibles qui protègent contre les effets précurseurs non néoplasiques protégeront sans doute également contre le cancer. Cependant, en raison principalement de l'analyse limitée de certains aspects, notamment du rétablissement des sujets, ainsi que du peu de documentation sur les études pertinentes, cette conclusion comporte toujours une grande incertitude, en particulier dans le cas des tumeurs de la thyroïde. Eu égard à ce fait, les effets néoplasiques et non néoplasiques sont examinés ici.

Le PISSC (1996) a établi la DJA des paraffines chlorées à chaîne courte, associée à des effets non néoplasiques, à 100 µg/kg m.c. par jour, cette dose étant basée sur la concentration minimale sans effet observé (CMSEO) - soit 10 mg/kg m.c. par jour - rapportée lors d'une étude de 13 semaines sur des rats (IRDC, 1984). La dose suivante (100 mg/kg m.c. par jour) dans l'étude critique a été associée à une augmentation du poids du foie et des reins, ainsi qu'à une hypertrophie du foie et de la thyroïde. Dans l'étude menée par le PISSC (1996), un facteur d'incertitude de 100 a été utilisé pour calculer la DJA, afin de tenir compte de la variation interspécifique (×10) et de la variation intraspécifique (×10). Bien que le risque de progression des lésions après une exposition de plus longue durée n'ait pas été explicitement pris en compte dans le calcul de la DJA, cette lacune est atténuée en partie par l'écart relativement grand (10 fois) entre la concentration sans effet observé (CSEO)> et la concentration minimale avec effet observé (CMEO) calculées dans l'étude critique et la gravité minimale des effets observés à la dose suivante; malgré tout, il semble qu'il y aurait lieu d'envisager une valeur légèrement moindre pour la DJA.

En procédant par modélisation multiphasique des tumeurs présentant l'incidence la plus forte (les adénomes ou carcinomes [combinés] hépatocellulaires chez les souris mâles) lors de l'essai de carcinogenèse liée aux paraffines chlorées à chaîne courte, le PISSC (1996) a également estimé que la dose associée à une augmentation de 5 % de l'incidence des tumeurs (c.-à-d. la dose tumorigène 05 [DT05]) était de 11 mg/kg m.c. par jour (amortie en fonction de la période d'administration).

L'estimation de la valeur limite supérieure de l'exposition pour le groupe d'âge le plus exposé aux paraffines chlorées à chaîne courte (soit 26 µg/kg m.c. par jour) se situe dans les limites de la DJA calculée par le PISSC (1996), laquelle, comme nous l'avons indiqué précédemment, devrait peut-être être abaissée afin de tenir compte du risque de progression des lésions dans les études de plus longue durée.

La marge entre, d'une part, l'estimation de la valeur limite supérieure de l'exposition pour le groupe d'âge le plus exposé aux paraffines chlorées à chaîne courte et, d'autre part, la dose tumorigène (DT05) (soit 440) est elle aussi jugée inadéquate, compte tenu des incertitudes associées au mode d'induction des tumeurs.

5.3.2 Paraffines chlorées à chaîne moyenne

La DJA calculée à partir de la CSENO (0,4 mg/kg m.c. par jour), déterminée lors de la plus récente étude sur la toxicité subchronique menée par Santé Canada (Poon et al., 1995), se comparerait à celle établie à partir du Rapport d'évaluation de la LSIP1 (6 µg/kg m.c. par jour).

Plusieurs estimations hautement incertaines de l'apport journalier total de paraffines chlorées à chaîne moyenne provenant de l'eau potable, des aliments et du sol, pour la population de l'ensemble du Canada, dépassent la DJA (6 µg/kg m.c. par jour) associée à des effets non néoplasiques. De fait, l'apport journalier total de paraffines chlorées à chaîne moyenne, pour les bébés non nourris de lait maternisé (soit 25,5 µg/kg m.c. par jour), dépasse la DJA de quatre fois.

5.3.3 Paraffines chlorées à chaîne longue

Aucune des estimations hautement incertaines de l'apport quotidien total de paraffines chlorées à chaîne longue, provenant de l'eau potable, des aliments et du sol, pour la population de l'ensemble du Canada, ne dépasse la DJA (71 µg/kg m.c. par jour) associée aux effets non néoplasiques. Dans le cas toutefois des bébés nourris de lait non maternisé, l'apport journalier total de PCCL (16,8 µg/kg m.c. par jour) se situe dans le même ordre de grandeur que la DJA.

5.4 Incertitude et degré de confiance entourant la caractérisation du risque pour la santé humaine

Les estimations de la valeur limite supérieure de l'exposition à l'ensemble des paraffines chlorées présentent un faible degré de confiance. En effet, les estimations de l'apport pour la plupart des groupes d'âge formant l'ensemble de la population du Canada sont basées presque entièrement sur un échantillonnage limité d'aliments au Royaume-Uni, dont les résultats ont été publiés en 1980. Or la méthode d'analyse utilisée à l'époque est aujourd'hui jugée inadéquate en regard des normes actuelles, et ces données ne peuvent donc, au mieux, être considérées que comme semi-quantitatives. Par ailleurs, les concentrations déclarées portent à la fois sur les paraffines chlorées à chaînes courte et moyenne et, pour cette raison, l'apport propre à chaque groupe de paraffines chlorées (à chaînes courte, moyenne et longue) a été surestimé.

Les estimations de l'apport de paraffines chlorées à chaîne courte sont basées en partie sur les résultats d'enquêtes plus récentes utilisant des méthodes d'analyse plus fiables (c.-à-d. quantification par CG/SMHR-INCE). Des concentrations de paraffines chlorées à chaîne courte ont été déterminées, par spectrométrie de masse à haute résolution, dans l'air ambiant, l'eau et des échantillons de carpes prélevées du port de Hamilton (il convient de noter que, même si l'apport provenant du poisson représente de 38 à 58 % de l'apport estimatif total de PCCC, le poisson ne compose au plus que 4 % de l'apport quotidien total d'aliments dans les six groupes d'âge).

Il est cependant impossible d'établir dans quelle mesure l'exposition qui a été déterminée par les méthodes d'analyse antérieures, sans doute moins sélectives, a été surestimée, étant donné l'absence de données comparables. De plus, les résultats obtenus pour les mêmes échantillons, analysés par deux techniques différentes (spectrométrie de masse à basse et à haute résolution), ne sont pas concordants, les concentrations de PCCC déterminées par spectrométrie de masse à haute résolution étant parfois inférieures de un à deux ordres de grandeur de celles analysées par spectrométrie de masse à basse résolution, notamment dans les échantillons de lard de baleine (Bennie et al., 2000; Tomy et al., 2000) et de truite (Muir et al., 1999; Bennie et al., 2000), où la différence est de un à deux ordres de grandeur inférieurs, alors qu'elles sont légèrement supérieures dans l'analyse par spectrométrie de masse à haute résolution des échantillons de carpe (Muir et al., 1999; Bennie et al., 2000).

Les estimations de la limite supérieure de l'exposition aux paraffines chlorées à chaîne moyenne présentent un degré de confiance minimal, car elles sont basées en grande partie sur les concentrations détectées dans un nombre limité d'aliments au Royaume-Uni, publiées en 1980. Des données plus récentes, quoique limitées, sur les concentrations mesurées dans la truite par spectrométrie de masse à basse résolution ont été incluses dans le calcul des estimations de la limite supérieure.

Les estimations de la limite supérieure de l'exposition aux paraffines chlorées à chaîne longue présentent elles aussi un degré minimal de confiance. Ces estimations sont basées exclusivement sur les concentrations mesurées dans un nombre limité d'aliments au Royaume-Uni, elles aussi publiées en 1980. Qui plus est, pour cinq des huit groupes d'aliments, l'apport quotidien a été établi par les limites de détection.

La base de données des études toxicologiques ayant servi de fondement à l'évaluation du poids de la preuve sur le mode d'induction des tumeurs causées par les paraffines chlorées à chaîne courte présente elle aussi un faible niveau de confiance, étant donné qu'un seul rapport complet a été relevé (Wyatt et al., 1993) et qu'il a été impossible de trouver des comptes rendus sur des manuscrits inédits examinés dans des évaluations précédentes. De fait, le présumé rôle de la prolifération des peroxysomes dans l'induction des tumeurs du foie chez les rats et les souris s'appuie essentiellement sur les résultats d'une seule étude pleinement documentée.

Enfin, la base de données sur les études toxicologiques à partir desquelles a été déterminée la DJA pour les paraffinées chlorées à chaîne moyenne présente un degré de confiance modéré, vu l'absence d'études sur la toxicité chronique ou la cancérogénicité. La base de données sur les paraffines chlorées à chaîne longue est plus complète et comprend notamment un essai biologique bien documenté sur la cancérogénicité chez les rats et les souris.

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